5-硫代吡喃木糖的衍生物和其用于治疗的用途制造技术

本发明专利技术涉及新型的５－硫代木糖化合物，优选５－硫代吡喃木糖型的衍生物，还涉及其制备方法，以及其作为尤其是用于治疗或预防血栓形成或心力衰竭或血栓栓塞性疾病的药物的活性成分的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的5-硫代木糖化合物，优选5-硫代吡喃木糖型的衍生物，还涉及其制备方法，以及其作为尤其是用于治疗或预防血栓形成的药物的活性物质的用途。
技术介绍
例如在文献EP 051 023 B1、US 4 877 808或EP 421 829 B1或出版物J.Med.Chem.，Vol 36，No.7，pp 898-903等中已经披露了D-木糖衍生物。这些文献中记载的化合物用于减小人类患静脉血栓症的危险。这些化合物的作用机理似乎是对葡糖胺聚糖有影响(J.Biol.Chem.，Vol 270，No.6，pp 2662-68；Thromb.Haemost.，1999，81，pp 945-950)。文献WO2005/030785记载了对于治疗静脉血栓形成表现出活性的吡啶基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷。 此外，已知的是，腔内冠状动脉成形术的有益效果可能因血管的再狭窄而削弱，从而对动脉腔造成新的阻塞。因此，可以避免这种再狭窄的化合物在有关动脉硬化症的手术之后维持令人满意的诊断方面具有最大的优点。 至今未发现在口服给予时针对动脉或静脉血栓症的出现表现出具有优异药理结果的良好效力(通常约100％)的新型化合物，这正是本专利技术的主题。
技术实现思路
本专利技术的新型化合物其特征在于，其选自 a)式I的化合物 其中 -吡喃戊糖基(pentapyranosyl)代表5-硫代-β-D-吡喃木糖基， -R代表氢原子或C2-C6酰基， -R’和R”每一个独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷基或6-氟-3-吡啶基， -A代表下式的5-或6-元芳香环 其中 -X代表氮、氧或硫原子， -Y代表碳原子或单键， -Z1，Z2和Z3每一个独立地代表碳或氮原子， -R1，R2和R3每一个独立地代表氢原子、卤原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或三氟甲基；或 -R1和R2与它们所连接的杂环的原子一起形成含有6个碳原子的芳香环，因而A代表稠合双环基团，尤其是苯并呋喃基或苯并噻吩基， b)其加成盐， c)其代谢物。 本专利技术还涉及用作药理活性物质的式I的化合物。 特别地，本专利技术涉及选自式I的化合物及其无毒盐的至少一种物质在制备药物中的用途，所述药物用在人类或动物治疗中，并用于预防或治疗血栓形成，尤其是静脉血栓形成。本专利技术的化合物也用作用于预防腔内冠状动脉成形术后再狭窄的药物的活性物质。由于本专利技术的化合物通过涉及葡糖胺聚糖的作用方式而具有活性，因此它们也可用作药物的活性物质，所述药物用于治疗或预防与葡糖胺聚糖有关的任何其他疾病。 具体实施例方式 在式I中，术语“C1-C4烷基”可理解为表示含有1～4个碳原子的饱和的直链或支链的烃链，或者是部分或完全环化的烃链，其中环状部分含有3或4个碳原子。C1-C4烷基的例子尤其是甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、环丙基或环丙基甲基。 术语“卤素”可理解为表示氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯原子。 术语“C2-C6酰基”可理解为表示R-CO-基团，其中R代表按上面定义的含有1～5个碳原子的烷基。C2-C6酰基的例子尤其是乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基，以及其中链可以被支化的上述基团的同系物。 术语“C1-C4烷氧基”可理解为表示RO-基团，其中R代表按上面定义的含有1～4个碳原子的烷基。作为C1-C4烷氧基的例子，可以提及的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、1，1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或环丙基甲氧基。 术语“加成盐”可理解为表示通过使式I的化合物与无机酸或有机酸反应而获得的加成盐。优选地，加成盐是药物可接受的加成盐。式I化合物的水合物或溶剂化物或式I化合物的盐的水合物或溶剂化物也构成本专利技术的组成部分。 在适宜使式I的碱性化合物成盐的无机酸中，优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。在适宜使式I的碱性化合物成盐的有机酸中，优选的是甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸和三氟乙酸。 术语“活性代谢物”可理解为表示可以在生物环境中从式I的化合物制备并具有与本专利申请中所记载的式I化合物本质相同的药理活性的化合物。举例来说，可以通过羟基化反应使式I的化合物代谢而提供新型化合物(代谢物)，该新型化合物保留了与式I化合物本质相同的药理活性。 作为在R1和R2一起形成含有6个碳原子的芳香环的情况下A代表的稠合双环基团的具体例子，可以提及的有苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻唑基或吲唑基。 在本专利技术的化合物中，极特别优选的是其中硫代木糖苷基团在吡啶环的3-位的那些化合物。 在本专利技术的化合物中，还优选的是其中R是氢原子或-COCH3基团的那些化合物。 在本专利技术中其他优选的化合物是其中满足以下条件中的至少一个条件的上述式I的化合物 -A代表未取代的或被按上面定义的R1，R2和R3基团中的一个取代的吡啶基； -R’和R”每一个代表氢原子、卤原子或甲基。 本专利技术的式I化合物可通过使用本领域技术人员已知的糖基化方法制备，具体地说 a)在书籍“The Carbohydrate，Chemistry and Biochemistry”，第二版，Academic Press，New York-London 1972，Volume IA，第292-294页中记载的Helferich法，该方法是在Lewis酸的存在下使全乙酰化的糖与芳香羟基杂环缩合； b)Koenigs-Knorr法(同上，第295-299页)，该方法是在诸如氰化汞、咪唑化银或三氟甲基磺酸银等质子受体的存在下使卤化的酰基糖(acylose)与酚属羟基缩合； c)Schmidt方法，该方法是在诸如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯或三氟化硼乙醚络合物等Lewis酸的存在下使糖基(osyl)三氯乙亚氨酸酯与芳香羟基杂环缩合。 式I的化合物优选根据由上面提及的方法派生出的方法制备。 根据第一种常用方法，进行以下步骤，包括 a)在诸如乙腈或甲苯等非质子溶剂中，在无水介质中的银盐(尤其是氧化银或咪唑化银)或锌盐(尤其是氧化锌或氯化锌)的存在下，使式II的吡啶酚与5-硫代吡喃木糖衍生物在25～110℃的温度下反应1～10小时，以得到式I的化合物， 式II为 其中 -R’和R”每一个独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷基或6-氟-3-吡啶基， -A代表下式的5-或6-元芳香环 其中 -X代表氮、氧或硫原子， -Y代表碳原子或单键， -Z1，Z2和Z3每一个独立地代表碳或氮原子， -R1，R2和R3每一个独立地代表氢原子、卤原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或三氟甲基；或 -R1和R2与它们所连接的杂环的原子一起形成含有6个碳原子的芳香环，因而A代表稠合双环基团，尤其是苯并呋喃基或苯并噻吩基， 5-硫代吡喃木糖衍生物为下式 其中Hal代表卤素，优选溴，R代表C2-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型硫代木糖化合物，其特征在于，其选自：　ａ）式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中：　－吡喃戊糖基代表５－硫代－β－Ｄ－吡喃木糖基，　－Ｒ代表氢原子或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］酰基，　－Ｒ’和Ｒ”每一个独立 地代表氢原子、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或６－氟－３－吡啶基，　－Ａ代表下式的５－或６－元芳香杂环：　＊＊＊　其中：　－Ｘ代表氮、氧或硫原子，　－Ｙ代表碳原子或单键，　－Ｚ↓［１］，Ｚ↓［２］和Ｚ ↓［３］每一个独立地代表碳或氮原子，　－Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］每一个独立地代表氢原子、卤原子、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或三氟甲基；或　－Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与它们所连接的杂环的 原子一起形成含有６个碳原子的芳香环，因而Ａ代表稠合双环基团，尤其是苯并呋喃基或苯并噻吩基，　ｂ）其加成盐，　ｃ）其代谢物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦罗尼克巴伯鲁斯，迪迪耶托马斯，米歇尔邦多克斯，
申请(专利权)人：实验室富尼耶公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]