用于治疗和/或护理皮肤的化合物及其化妆品或药物组合物制造技术

通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其可化妆品用或可药用的盐、包含其的化妆品和/或药物组合物以及其在医学、以及在皮肤治疗和/或护理、特别是皮肤老化和光老化、更加特别是用于治疗和/或预防皱纹和/或妊娠纹中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗和/或护理皮肤的化合物及其化妆品或药物组合 物 专利
本专利技术涉及能够提升皮肤紧致度的化合物，并且涉及包含所述化合物的用于治 疗和/或护理皮肤、优选用于治疗和/或护理那些可通过刺激LOXLl或细胞外基质蛋 白-5(fibulin-5)的合成来改善的病症、障碍和/或疾病的化妆品或药物组合物。 企组 皮肤由角质层、真皮层和表皮层三层形成。角质层是表皮的最外层，且其是直接与 环境接触的层。其由被称为角质细胞的扁平的死细胞构成，并且其是皮肤的第一道保护屏 障。表皮层由角质形成细胞、黑素细胞和郎格汉斯细胞构成。在表皮层中主要的细胞群是角 质形成细胞，其形成持续自我更新的角质化层。其功能是保护避免外部因素的影响，无论是 物理的、化学的或是病原体。真皮层位于皮肤的较深位置，并且通过基底膜与表皮层连接。 其由成纤维细胞、脂细胞和巨噬细胞构成；其由血管灌溉，并且存在大量负责传递触觉和温 觉的神经末梢。毛囊以及汗腺、皮脂腺和顶泌腺都位于真皮层，并且其功能是维持皮肤的完 整性和弹性。这些特性是由其包含了成纤维细胞所分泌的蛋白质的细胞外基质所提供。 细胞外基质（ECM)的蛋白质分为两类：葡糖氨基聚糖类和硬蛋白质类。葡糖氨基 聚糖类（GAGs)是源自氨基糖二糖类聚合作用的直链。由于其化学特性以及其大量的负电 荷，GAG形成非常宽松的结构并趋向于捕获大量的水，使得ECM能够对抗挤压。硬蛋白质类 具有结构和粘着功能，其两种主要类别是弹性蛋白和胶原蛋白，它们负责该组织的机械特 性，例如对抗张力、挤压、拉伸和扭转的能力。ECM的弹性和回弹特性是源于弹性纤维的网 络。 弹性纤维不仅对于保持皮肤弹性，而且对于其它组织和器官（例如肺或大的血 管壁）而言都非常重要。弹性纤维形成缺陷，例如编码包含其在内的不同蛋白 质的基因突变，将会导致不同的病状。因此，在原纤蛋白-1基因中的突变导致Marfan综合 征的出现（与骨骼、眼睛和心血管症状相关）；在原纤蛋白-2基因中的突变导致先天性挛 缩型蜘蛛状指以及眼睛和骨骼症状，而在弹性蛋白基因中的突变导致Williams综合征、主 动脉辦上狭窄和皮肤松弛〇 弹性纤维的任务是在个体的一生中都保持弹性。但是，存在能够将其降解的酶， 从而导致皮肤弹性的损失，这是显著促成结缔组织老化的因素，并且对由于接触阳光所引 起的皮肤变性具有重要作用。 结构上，弹性纤维是由覆盖了直径大约为IOnm的微纤维鞘的弹性蛋白核心所构 成。所述微纤维是由原纤维蛋白和微纤维相关糖蛋白（MGP)构成。弹性纤维的装配是有顺 序的，首先是微纤维并形成构架，然后弹性蛋白在其上积聚。弹性蛋白是高疏水性蛋白质， 由大约750个氨基酸残基构成，并且源自于水溶性起始物弹性蛋白原，其由成纤维细胞分 泌入细胞外隙。弹性纤维是成纤维细胞质膜附近的弹性蛋白原单体的装配和交联的结果。 前弹性蛋白原是弹性蛋白原的初始分子。其在成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细 胞、巨噬细胞、成软骨细胞和白细胞的糙面内质网的核糖体内合成。其由747个氨基酸构 成，其中的前26个N-末端氨基酸是肽信号，当其被剪切时，将前弹性蛋白原转化为弹性蛋 白原。弹性蛋白原分子是水溶性的，具有大概70kDa的 分子量，并且在其序列中存在与交联结构域相互交替的疏水结构域。疏水结构域是具有 2 至9个氨基酸的肽的重复，这些氨基酸中富含脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸和甘氨酸，以缬氨酸和甘氨酸尤为丰富。疏水 结构域之间的相互作用在装配过程中非常重要，并且是分子的弹性所必需的。弹性蛋白原的交联结 构域在富含脯氨酸或聚丙氨酸的区域包含赖氨酸残基。在赖氨酰氧化酶的作用下所形 成的锁链素共价交联使聚合的可溶性产物稳定化，并且仅有两种赖氨酰氧化酶蛋白质（称作LOX和L0XL)能够交联 不溶性弹性蛋白。此外，翻译的弹性蛋白原的序列具有带负电的亲 水性C-末端结构域，其在物种之间是高度保守的。该分子所经受的主要翻译后修饰是脯氨 酸残基的羟基化。 弹性组织的生成是导致弹性纤维中功能弹性蛋白产生的过程。其在细胞内从弹性 蛋白原分子的合成开始，在其上结合一个67kDa的半乳糖凝集素（galactolectin)作为防 止弹性蛋白原分子在细胞内聚集的伴侣蛋白。该复合物分泌进入细胞外隙，半乳糖凝集素 在此与微纤维半乳糖（galactosugars)相互作用，由此降低其对弹性蛋白原的亲和力，使 弹性蛋白原在局部释放。67kDa的半乳糖凝集素循环利用并能够再次实现其功能，而弹性 蛋白原则留存在由微纤丝组分通过微纤维相关糖蛋白（MGP)的N-末端结构域与弹性蛋 白原的C-末端结构域相互作用所形成的框架内。弹性蛋白原随后与蛋白质细胞外基质蛋 白-5(也称为DANCE或EVEC)相互作用，其充当弹性蛋白原附着的核心。首先，细胞外基质 蛋白-5通过其N-末端片段附着在细胞表面的整联蛋白上（虽然该步骤不是决定性的），并 通过蛋白质细胞外基质蛋白_1(微纤维的主要成分）附着在微纤维上。随后，弹性蛋白原 通过团聚过程与细胞外基质蛋白-5和微纤维结合，形成细胞外基质蛋白-1/细胞外基质蛋 白-5/弹性蛋白原复合物。 -旦弹性蛋白原分子排列在一起，在不同弹性蛋白原分子的赖氨酸之间就发生 交联以形成不溶性弹性蛋白聚合物。该过程由赖氨酰氧化酶（LOX)和赖氨酰氧化酶类 似物（LOXL)完成。由于LOX的依赖于Cu2+的作用，大部分弹性蛋白原的赖氨酸残基被 脱氨并氧化成其醛的形式，形成锁链素核心。由于所述醛形式自身之间或者其与未修饰 的赖氨酸之间的反应，发生交联，其结果是弹性蛋白原链变为不溶性的并且弹性蛋白网 络生长。成熟的弹性蛋白是通过交联共价结合的弹性蛋白原的不溶性聚合物，其可以是 二-、三-或四官能化的。据信复杂性随时间不断增加。疏水性部分显示很大的流动性 并且对该系统的熵贡献很大，聚合物在体内水合的水的量对系统的熵也有贡献。 细胞外基质蛋白是一族50至200kDa的蛋白质，由来自细胞外间质的七种蛋白质 形成，其特征在于具有多种钙依赖性表皮生长因子（EGF样）的串联排列以及C-末端细胞 外基质蛋白特征性的片段。其可以归类为类别I，其包含较长的细胞外基质蛋白（细胞外基 质蛋白-1、细胞外基质蛋白-2和细胞外基质蛋白-6)，以及类别II，其包含较短的那些（细 胞外基质蛋白-3、细胞外基质蛋白_5、细胞外基质蛋白-5和细胞外基质蛋白-7)。在细胞外 基质蛋白家族中，我们可以重点强调细胞外基质蛋白-5,其直接参与弹性组织生产的过程 。细胞外基质蛋白-5 包 含遗传上保守的R⑶片段，其识别整联蛋白受体，并且帮助其参与细胞进程。细胞外基质蛋 白-5具有对弹性蛋白原的亲和力，但对聚合的弹性蛋白没有，这说明了其在弹性组织生成 的第一个步骤中的作用。还注意到的是，细胞外基质蛋白-5加速弹性蛋白原的团聚过程 〇 温度和高浓度的氯化钠对该团聚过程有利。此外，细胞外基质蛋白-5限制了团聚的弹性蛋 白的成熟。该数据与参考文献中所观察到的一致，其中细胞外基质蛋白-5 敲除的大鼠比正常大鼠具有更厚的弹性蛋白片段。细胞外基质蛋白-5还与交联酶例如 LOXL相互作用。已经证实，细胞外基质蛋白-5缺陷的大鼠显示过早衰老的特征，其中包 括皮肤下垂本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其可化妆品用或可药用的盐：其中AA1选自‑Asp‑、‑Glu‑、‑Asn‑、‑Gln‑、‑Lys‑和‑Gly‑；AA2选自‑Val‑、‑Leu‑、‑Ile‑、‑Met‑、‑Cit‑、‑His‑、‑Thr‑和‑Gln‑；AA3选自‑Tyr‑、‑Trp‑和4‑Abz；n选自1、2、3和4；R3选自H或‑AA2‑AA1‑R1；R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代或未取代的非环脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和R6‑CO‑，其中R6选自H、取代或未取代的非环脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基以及取代或未取代的杂芳基烷基；R2选自‑NR4R5、‑OR4和‑SR4，其中R4和R5独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代或未取代的非环脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基；且R1或R2不是α‑氨基酸；条件是，如果R3是H，则AA2选自‑Val‑、‑Leu‑、‑Ile‑和‑Met‑，且AA1选自‑Asp‑、‑Glu‑、‑Asn‑和‑Gln‑。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·V·费雷尔蒙特埃尔，N·阿尔米尼亚纳多梅内克，J·塞布里安普切，W·范登内斯特，C·卡雷诺塞莱玛，R·德尔加多冈萨雷斯，
申请(专利权)人：路博润先进材料公司，
类型：发明
国别省市：美国;US