具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物，及其在制备用于治疗抗肿瘤的药物组合物的用途。具体而言，本发明专利技术涉及喹啉衍生物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺在治疗甲状腺髓样癌中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，本专利技术涉及哇晰衍生物在制备用于治疗抗肿瘤的药物组合 物的用途。具体而言，本专利技术涉及哇晰衍生物在治疗甲状腺髓样癌中的用途。
技术介绍
甲状腺髓样癌（me化llarythyroidcarcinoma,MTC)是起源于甲状腺C细胞或滤 泡旁细胞的肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5%~10%，其恶性程度介于乳头状癌和未分化 癌之间，属中等恶性肿瘤。1959年化zard等首次描述该病，MTC患者女性多于男性，常见于 中、青年发病，且具有局部浸润生长及较早出现血道淋己道转移特征。[000引 MTC在临床上分为遗传型髓样癌化ereditaryMTC)和散发型髓样癌（sporadic MTC)两种，其中遗传型髓样癌约占MTC的25 %~30 %，遗传型髓样癌又分为3种亚型，即多 发性内分泌瘤 2A型（multipleendocrineneoplasiatypeIIa，MEN2A)、多发性内分泌瘤 2B 型（multipleendocrineneoplasiatype1扣，MEN2B)和家族性MTC(familialmedullary thyroidc曰rcinom曰，FMTC)。 大量研究已确认RET基因突变是MTC发病的主要分子病因学基础，约95%的遗传 性MTC和70%的散发性MTC是由RET基因突变引起。有研究指出，在癌基因激活过程中， RET的特性是很独特的。RET突变似乎仅局限于甲状腺瘤和肾上腺瘤。 RET是受体酪氨酸激酶蛋白家族中的成员，受体酪氨酸激酶在细胞外环境与细胞 核之间起着连接作用，信号从细胞表面传导到细胞质，然后再到细胞核。该受体的细胞外部 分连接特殊配体，连接配体后，是受体间聚合及激活的过程。一旦受体被激活，就会发生信 号的级联放大，所有信号都可W通过特殊底物磯酸化而被传递。所有与肿瘤发生有关的RET 突变在细胞水平上与正常的RET功能相比占有优势。 目前确定RET原癌基因定位于10号染色体长臂，含21个外显子，编码一种属于酪 氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白，此蛋白分为富含半脫氨酸的胞外区、跨膜区和包含有酪 氨酸激酶区域的胞内区H部分，其中胞内区的酪氨酸残基在受体和配体结合后能自动磯酸 化，诱导细胞增生。目前发现的与MTC有关的RET基因突变位点共有约20余个，送些突变 可W分别导致胞外区和胞内区蛋白构象的改变，此类构象的改变增强RET的转化能力，激 发酪氨酸激酶自动磯酸化，诱导细胞增生过度W至癌变。导致MTC的RET基因突变多为单 点突变，但已有研究发现MTC中存在RET-个外显子双位点突变致病的现象。 手术切除仍是MTC的首选根治方式，对已经发病的MTC患者，多数学者强调手术范 围最少应包括全甲状腺切除和中央区淋己结清除，不同的患者再根据肿物的大小、病变一 侧还是双侧、突变位点的不同等决定是否行扩大颈淋己结清除术。[000引对于晚期MTC，单靠手术难W彻底清除肿瘤，由于其对放射线不敏感，而且邻近器 官如甲状软骨、气管、脊髓等对放射线耐受性低，一般情况下外放射治疗效果差，甚至有部 分研究认为接受放疗的患者预后反而更差。 凡德他尼（Vandetanib、ZD6474、商品名Zactima,结构式如下）已于2011年4月 6日获得美国食品与药品管理局（FDA)批准用于治疗甲状腺髓样癌（MTC)。该药由阿斯利 康公司研制，它为口服的小分子多祀点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于转染重排（RET)酪 氨酸激酶、表皮生长因子受体巧GFR)和血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)。化德他尼 卡博替尼（C0METRIQ?，C油ozantinib，结构式如下）是2012年11月FDA批准的 用于治疗甲状腺髓样癌（MTC)的口服小分子激酶抑制剂。[001引料博替尼 到目前为止，很多小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI)在甲状腺髓样癌治疗中的作用 仍在进一步评估。随着对肿瘤分子生物学行为的深入了解，对新的肿瘤特异位点的认识不 断加深，新的祀向治疗药物也将不断涌现。有待开发更多的药物，W期达到更好的治疗效 果，改善生存率，给患者带来实质性益处。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了一种治疗甲状腺髓样癌的方法，包括给予需要治疗的患者 治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和 散发型髓样癌。 在一些实施方案中，提供了一种治疗晚期甲状腺髓样癌的方法。 化合物I可它的游离碱形式给药，也可其盐、水合物和前药的形式给药， 该前药在体内转换成化合物化合物I的游离碱形式。例如，W药学上可接受的盐形式给予 化合物I在本专利技术的范围内，按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。 在一些实施方案中，W化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，W化合物 I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，W化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实 施方案中，W化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，W化合物I二盐酸盐 的晶体形式给药。氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：[001引化合物I。 化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自 W下的途径；口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经 吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和銷内。在一个特定的实施方 案中，通过口服给药。 给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、 任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或 其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其 药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其 药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物 I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或 其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药 学上可接受的盐的日剂量为14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上 可接受的盐的日剂量为16毫克。 化合物I或其药学上可接受的盐可W每日施用一次或多次。在一些实施方案中， 每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。化合物I或其药学上可接受的盐也可W单 剂量或多剂量形式给药。在一个实施方案中，每天给药1次，并且可W任选W单剂量每天给 药1次。在一个实施方案中，W单剂量的口服固体制剂每天给药一次。 给药的周期可根据药物的活性、毒性W及患者的耐受性等来综合确定。在一些实 施方案中，每3周为一个治疗的周期，其中连续用药2周，停1周。 在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独 给予患者的。 另一方面，本专利技术提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺 髓样癌的药物中的用途。其中，所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和散发型髓样癌。 在一个实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期 甲状腺髓样癌的药物中的用途。 化合物I可W是它的游离碱形式，也可W是其盐、水合物和前药的形式，该前药在 体内转换成化本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗甲状腺髓样癌的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张喜全，王训强，湛筱乐，于鼎，田心，杨玲，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32