9‑氨基氧化异阿朴啡‑铂(II)配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种9‑氨基氧化异阿朴啡‑铂(II)配合物及其合成方法和应用。该9‑氨基氧化异阿朴啡‑铂(II)配合物是以9‑氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为原料，在极性溶剂中进行配位反应，制得目标产物。申请人的研究表明，本发明专利技术所述配合物对端粒酶的抑制作用相对于现有的1‑氮杂苯并蒽酮的铂(II)配合物和6‑羟基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物有明显提高，达到了56.97％，对端粒酶活性抑制作用明显；且该配合物对多种人肿瘤细胞株和一株正常肝细胞具有较好的选择性和显著的体外抗肿瘤活性。本发明专利技术所述配合物的结构式如下式(I)所示：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种9-氨基氧化异阿朴啡-铂(II)配合物及其合成方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤大约占当今世界疾病的25％，是目前危及人类生命的最主要疾病之一。目前，化学药物治疗疗、放射性物理疗法是治疗恶性肿瘤的传统手段之一，其中，以顺铂为代表的数种无机铂类抗癌药物对多种癌症类型(如睾丸癌、子宫癌，膀胱癌、肺癌、前列腺癌等)有良好的治愈效果。然而，顺铂、卡铂、奥沙利铂、乐铂、庚铂等铂类药物存在水溶性低、较严重的毒性和胃肠道反应等副作用，其临床应用受到明显限制(Rosenberg,B.；etal.Nature,1965,205:698-699.)。因此，设计合成具有高选择性的铂类抗肿瘤药物将是创新药物的一个方向(如靶向端粒G-四连体或端粒酶等)，继而基于药用活性配体的金属抗肿瘤药物化学成为一个新的研究热点(Bowen,M.L.；etal.DaltonTrans.,2009,9928-9236.)，也带动了无机药物化学的研究。20世纪30年代初，著名遗传学家Muller和BarbavaMeClintock发现了端粒(telomere)结构的存在，它能够以自身的RNA为模板，延伸端粒的长度，维持染色体末端的端粒序列，从而抵消因细胞分裂而导致的端粒DNA的消耗。随后，Kim等人研究出端粒酶活性检测的TRAP-PCR方法，并提出其活性与肿瘤的发生发展有着特殊的关系(Kim,N.W.；etal.Science,1994,266:2011–2015.)。研究指出端粒酶在肿瘤细胞中参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程；而且，85％以上的人类的恶性肿瘤细胞中能够检测到端粒酶的活性，使其成为一个几乎普遍的癌标志物，而在大多数正常体细胞中，端粒酶是阴性的。因此，抑制端粒酶的活性可能是一个很好地降低癌细胞生长的抗肿瘤策略。另一方面，端粒酶活性与细胞的永生化有着密切的关系，使之成为治疗老年痴呆症的关键靶点。氧化异阿朴啡是一种优良的有机配体，本专利技术人之前合成得到了一系列氧化异阿朴啡的铂(II)配合物，如1-氮杂苯并蒽酮的铂(II)配合物(公开号为CN103450281A)及6-羟基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物(公开号为CN103421048A)等。本专利技术人的研究表明，1-氮杂苯并蒽酮的铂(II)配合物与6-羟基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物均可选择性稳定端粒、原癌基因(c-myc)G-四链体，对端粒酶的抑制率分别为40.28％和43.96％(Chen,Z.F.；etal.J.Med.Chem.2015,58:2159-2179.)。然而，上述配合物中的氧化异阿朴啡配体均是通过母环上的1-N和11-C以双齿螯合配位方式与金属离子(如铂(II))配位，申请人认为这在一定程度上破坏了氧化异阿朴啡母环的芳香平面性，从而影响其电子云密度和可能的活性位点；而良好的芳香平面性和电子云密度被认为是靶向作用于端粒酶和端粒G-四链体的关键结构因素，这也是上述的两种铂配合物的端粒酶抑制活性仍然比较偏低的原因。申请人对现有技术进行检索，尚未发现有以9-氨基氧化异阿朴啡为配体的铂(II)配合物及其合成方法和应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖的9-氨基氧化异阿朴啡-铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。本专利技术涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：上述式(I)所示化合物的化学名称为二氯·二甲基亚砜·9-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)配合物，化学式为C18H16Cl2N2O2PtS，分子量为589g/mol。上述化合物的合成方法为：取9-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。其合成路线如下：更为具体的合成方法包括以下步骤：1)取9-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；2)所得混合溶液于常温至极性溶剂的回流温度范围内进行配位反应；3)将反应后溶液过滤，分离出固体，即得到目标产物。本专利技术所述的合成方法中，9-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的物质的量之比通常为1：0.8～1.2。本专利技术所述的合成方法中，所述的极性溶剂为甲醇和乙腈的组合，或者是甲醇和乙腈与选自丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种的组合；所述甲醇的浓度为50～90v/v％，优选为60～70v/v％；在极性溶剂的组成中，所述甲醇在极性溶剂中所占的比例为0.5～99.5v/v％，乙腈在极性溶剂中所占的比例为0.5～99.5v/v％，丙酮在极性溶剂中所占的比例为0～99v/v％，二甲基亚砜在极性溶剂中所占的比例为0～99v/v％。优选地，所述甲醇在极性溶剂中所占的比例为1～99v/v％，乙腈在极性溶剂中所占的比例为1～99v/v％，丙酮在极性溶剂中所占的比例为0～98v/v％，二甲基亚砜在极性溶剂中所占的比例为0～98v/v％；进一步优选甲醇在极性溶剂中所占的比例为5～95v/v％，乙腈在极性溶剂中所占的比例为5～95v/v％，丙酮在极性溶剂中所占的比例为0～90v/v％，二甲基亚砜在极性溶剂中所占的比例为0～90v/v％。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol的9-氨基氧化异阿朴啡和0.8～1.2mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用70～160mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将9-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解9-氨基氧化异阿朴啡的极性溶剂最好选用甲醇和乙腈两种混合溶剂)，再混合在一起反应；也可将9-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂溶解。本专利技术所述的合成方法中，配位反应优选是在加热条件下进行，更优选是在60℃至极性溶剂的回流温度范围内进行。配位反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，当配位反应是在60℃至极性溶剂的回流温度范围内进行回流反应时，反应至完全大约需要12～48h的时间；也可根据需要将反应时间延长至48h以上。当反应在常温或60℃以下的加热条件下进行时，反应至完全需要更长的时间。本专利技术所述的合成方法中，当前序步骤中极性溶剂的加入量较大(如接近配比的上限)或溶剂对产物的溶解性较好时，则反应后溶液可能呈澄清状态，这是因为所形成的产物沉淀被极性溶剂溶解所致，此时可将反应后溶液减压蒸馏本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取9-氨基氧化
异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反
应，即得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)取9-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性
溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液于常温至极性溶剂的回流温度范围内进行配位反应；
3)将反应后溶液浓过滤，分离出固体，即得到目标产物。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述的极性
溶剂为甲醇和乙腈的组合，或者是甲醇和乙腈与选自丙酮和二甲基亚砜中
的一种或两种的组合；所述甲醇的浓度为50～90v/v％；...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈振锋，梁宏，刘延成，蒙婷，覃其品，梁月兰，伍宸旋，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45