一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法技术

本发明专利技术是一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法，所述的四价铂配合物即铂(IV)配合物，其结构如式II所示：式II中，Y为OH或Cl；Bio代表生物活性基团。所述的铂(IV)配合物，按照式III所示的反应式进行，式III中，Y为OH或Cl；Bio-OH代表具有生物活性的化合物，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸，TEA代表催化剂三乙胺，DMF代表溶剂N，N-二甲基甲酰胺，DMSO代表溶剂二甲亚砜；采用顺铂为八面体底面，在一个轴向位置引入小分子靶向或药物活性基团，另一个轴向位置引入羟基或氯原子，提供具有克服顺铂耐药的抗肿瘤四价铂配合物，以期获得高效低毒的铂(IV)药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗肿瘤四价铂配合物，具体涉及以顺铂骨架为四价铂配合物八面体结构的底面，在一轴向位置引入单个具有生物活性的基团，在另一轴向位置引入羟基或氯原子，得到一类具有抗肿瘤活性的铂(IV)配合物；本专利技术还涉及该类铂配合物的制备方法及应用。
技术介绍
顺铂、卡铂和奥沙利铂等抗肿瘤二价铂药物已被广泛应用于临床，用于治疗相关的癌症。作为第一个在临床上使用的金属抗肿瘤药物，顺铂主要作用于DNA的鸟嘌呤N7位靶点，通过与DNA交联形成加合物，使肿瘤细胞发生凋亡，导致细胞停滞和细胞死亡。大量研究表明，顺铂触发癌细胞死亡主要包括四个阶段：(1)跨膜转运：通过主动扩散和被动吸收的方式产生细胞摄取；(2)水合离解：由于细胞内外氯离子的浓度差，容易形成铂(II)水合阳离子；(3)靶向迁移：铂(II)离子与DNA形成Pt-DNA加合物；(4)DNA损伤致死：通过作用于DNA，导致癌细胞的死亡。根据上述机制，顺铂类药物在静脉注射后，到达肿瘤细胞之前，会与血液中的亲核物质如谷胱甘肽作用中毒失活。因此，现有顺铂类药物存在一些严重缺陷：一是表现出相应的毒性，主要是肾脏毒性和骨髓毒性；二是用药后产生的耐药性。这些不足在一定程度上限制了这些铂(II)药物的应用。近年来的研究发现，铂(IV)配合物具有较好的稳定性，能够减少与体内亲核物质的反应，引入一定的轴向基团可以调节铂(IV)配合物亲水性和亲脂性，促进药物的吸收。铂(IV)离子在体内经还原生成铂(II)离子后，可与癌细胞DNA作用，如果在铂(IV)配合物的轴向引入生物活性基团，则可能与铂(II)离子产生协同抗肿瘤活性。因此，铂(IV)配合物作为抗肿瘤前药引起了人们广泛的关注。铂(IV)配合物的构效关系见图1，主要包括以下几个方面：X离去基团配体主要影响化合物的反应动力学、毒性、溶解性；Am载体配体主要影响Pt-DNA加合方式和抗肿瘤活性；Y轴向配体主要决定药物的靶向性、生物活性和进入肿瘤细胞的能力，影响化合物的氧化还原性质，即在低氧的肿瘤组织中被还原的能力。因此，通过引入功能型轴向配体可以增加药物的靶向性和脂溶性，克服毒副作用，增加化合物的抗肿瘤活性。尽管人们在铂(IV)药物研究方面开展了一些工作，设计和制备了多个类型的配合物，希望利用铂(IV)配合物的空间结构，获得高效低毒、与顺铂类药物无交叉耐药或具有选择性治疗作用的药物。但是迄今为止，目前还没有能够实现靶向或克服顺铂耐药的铂(IV)配合物作为药物上市。
技术实现思路
技术问题：本专利技术的目的在于利用铂(IV)配合物的空间结构，采用顺铂为八面体底面，在一个轴向位置引入小分子靶向或药物活性基团，另一个轴向位置引入羟基或氯原子，提供具有克服顺铂耐药的抗肿瘤四价铂配合物，以期获得高效低毒的铂(IV)药物；本发明还提供了这些铂(IV)配合物的制备方法，以及它们在制备抗肿瘤药物上的应用。技术方案：本专利技术是一类含有生物活性基团的四价铂配合物，所述的四价铂配合物即铂(IV)配合物，其结构如式II所示：式II中，Y为OH或Cl；Bio代表生物活性基团。本专利技术的一类含有生物活性基团的四价铂配合物的制备方法，所述的铂(IV)配合物，按照式III所示的反应式进行，式III中，Y为OH或Cl；Bio-OH代表具有生物活性的化合物，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸，TEA代表催化剂三乙胺，DMF代表溶剂N，N-二甲基甲酰胺，DMSO代表溶剂二甲亚砜；具体采用如下方法：将等摩尔的反应物Bio-OH和偶联试剂TBTU于无水DMF或DMSO混合，在室温搅拌下，加入等摩尔的TEA，然后加入等摩尔的Pt(IV)反应物A或B，反应液于氮气保护下在30-60℃度下搅拌12-48小时，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷与甲醇混合溶剂，得到黄色固体产物；Pt(IV)反应物A和B的结构如式IV表示，其中A代表顺，顺，反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，通过顺铂和双氧水在水中反应制备获得；B代表顺，顺，反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)Cl]，通过顺铂和氯代丁二酰亚胺在水中反应制备获得。所述的Bio-OH代表具有生物活性的化合物结构由式I(a-f)所示，其中，(a)为已知进入临床试验的靶向抗肿瘤药物silmitasertib，是一种蛋白激酶CK2抑制剂，简称为CX-OH；(b)为已知上市药物苯丁酸氮芥，是一种靶点为DNA的抗肿瘤药物，简称为CHL-OH；(c)为生物素，即维生素H，简称为BT-OH；(d)为具有抗氧化抗癌作用的天然产物香豆素的羧酸衍生物，简称为CUA-OH；(e)为具有抗氧化抗癌作用的天然产物香豆素的三氮唑羧酸衍生物，简称为CUT-OH；(f)为已知抗肿瘤药物SAHA的羧酸衍生物，是一种PARP抑制剂，简称为SAA-OH。所述的CUT-OH的制备按式V所示的反应式进行，制备CUT-OH采用如下制备方法：l)将等摩尔的2，4-二羟基苯甲醛和乙酰甘氨酸及三倍量的乙酸钠加入乙酸酐中，搅拌回流4h，将反应液冷却至室温，倒入冰水中，得到黄色沉淀物，过滤，用冰水洗涤两次，干燥固体得中间体M1；2)将M1加入浓盐酸∶乙醇为2∶1的混合溶液中，回流1h，将反应液冷却至室温，倒入冰水中，然后在冰浴条件下，缓慢加入二倍量的亚硝酸钠，加完搅拌15min后，再缓慢加入三倍量的叠氮化钠，继续搅拌15min，过滤出褐色沉淀，水洗，柱层析分离得中间体M2，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯为5∶1混合溶剂；3)将M2悬浮于甲醇，加入等摩尔的丁-3-炔-1-醇和少量抗坏血酸钠，氮气保护下室温搅拌10min，再将溶于水的二倍量的五水硫酸铜加入到反应液中，室温避光搅拌4h，然后旋蒸除去反应液中的甲醇，加水析出黄色固体，过滤，所得固体用纯水洗涤两次，干燥得中间体M3；4)将M3溶于DMF，加入二倍量的丁二酸酐和催化量的DMAP，50℃反应过夜，冷却至室温，浓缩反应液，柱层析分离得浅黄色产物，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇为10∶10∶1混合溶剂。有益效果：(一)、体外抗肿瘤活性对所制备的化合物用人肺癌细胞A549、结肠癌细胞HCT-116、肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF-7与MDA-MB-231、卵巢癌细胞A2780、胰腺癌细胞PANC-1、胃癌细胞SGC-7901与顺铂耐药胃癌细胞SGC-7901/CCCP、脑胶质瘤细胞U87或神经胶质细胞瘤细胞U251进行了体外抗肿瘤活性评价，顺铂作为阳性对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类含有生物活性基团的四价铂配合物，其特征在于，所述的四价铂配合物即铂(IV)配合物，其结构如式II所示：式II中，Y为OH或Cl；Bio代表生物活性基团。

【技术特征摘要】
1.一类含有生物活性基团的四价铂配合物，其特征在于，所述的四价铂配合物即铂
(IV)配合物，其结构如式II所示：
式II中，Y为OH或Cl；Bio代表生物活性基团。
2.一种如权利要求1所述的一类含有生物活性基团的四价铂配合物的制备方法，其特
征在于，所述的铂(IV)配合物，按照式III所示的反应式进行，
式III中，Y为OH或Cl；Bio-OH代表具有生物活性的化合物，TBTU代表偶联试剂O-苯并三
氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸，TEA代表催化剂三乙胺，DMF代表溶剂N，N-二甲基甲酰
胺，DMSO代表溶剂二甲亚砜；
具体采用如下方法：将等摩尔的反应物Bio-OH和偶联试剂TBTU于无水DMF或DMSO混合，
在室温搅拌下，加入等摩尔的TEA，然后加入等摩尔的Pt(IV)反应物A或B，反应液于氮气保
护下在30-60℃度下搅拌12-48小时，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液
为二氯甲烷与甲醇混合溶剂，得到黄色固体产物；
Pt(IV)反应物A和B的结构如式IV表示，
其中A代表顺，顺，反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，通过顺铂和双氧水在水中反应制备获得；B代
表顺，顺，反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)Cl]，通过顺铂和氯代丁二酰亚胺在水中反应制备获得。
3.根据权利要求2所述的一类含有生物活性基团的四价铂配合物的制备方法，其特征
在于，所述的Bio-OH代表具有生物活性的化合物结构由式I(a-f)所示，
其中，(a)为已知进入临床试验的靶向抗肿瘤药物silmitasertib，是一种蛋白激酶CK2
抑制剂，简称为CX-OH；(b)为已知上市药物苯丁酸氮芥，是一种靶点为DNA的抗肿瘤药物，简...

【专利技术属性】
技术研发人员：苟少华，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32