本发明专利技术属高分子合成化学领域，涉及一种含单一活性功能基团的多臂星型聚乙二醇（ＡＢｎ）及其制备方法。本发明专利技术首先制备含有ｎ个活性羟基和一个被保护羟基的小分子化合物。再用该化合物上的ｎ个活性羟基和二苯甲基钾为共引发体系引发环氧乙烷开环聚合，然后用溴乙烷封端，得ｎ臂星型聚乙二醇，再将连接点被保护羟基的保护基团在酸性环境中脱除，得含有一个活性羟基的ｎ臂星型聚乙二醇，再把活性羟基和二苯甲基钾作为引发体系，第二次引发环氧乙烷聚合，得到多臂星型聚乙二醇（ＡＢｎ）。最后，将第ｎ＋１臂末端的羟基官能团进行选择性修饰，制备多种含单一活性功能基团的多臂聚乙二醇衍生物（ＡＢｎ）。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属高分子合成化学领域，具体涉及一种含单一活性功能基团的多臂星型聚 乙二醇(ABn)及其制备方法。
技术介绍
在生物药物载体材料的研究中，由单端羟基聚乙二醇(mPEO)或双端羟基聚乙二 醇端基进行修饰转化成高反应活性的官能团，如琥珀酰亚胺琥珀酸酯、醛基、酰胼等是目前 研究较多的材料。文献报道(Biomaterials，2001，22，405-417)，在和蛋白药物如干扰素 α -2Α偶合的过程中，两臂PEO会比线型的PEO即单臂PEO有更好的效果，而这类PEO往往 都是用偶合的方法制 备的。1995年，Monfardini等将mPEO偶合到赖氨酸的两个氨基上得到树枝型聚乙二 醇，然后将聚乙二醇连接处赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活性酯，并用于蛋白质修饰研 究(Bioconjugate Chemistry，1995，6，62-69.)。1996 年，Veronese 等人报道了天冬酰胺 酶与线形mPE0(5000)或树枝型聚乙二醇((mPE0)2)结合后的比较研究。数据结果表明， 在肿瘤患者的治疗中，若对天冬酰胺酶有反应特别是患者不能忍受天然天冬酰胺酶时，使 用(mPE0)2 修饰的天冬酰胺酶将十分有利(Journal of Controlled Release, 1996,40, 199-209.)。可以看出，支链PEO修饰药物比线形mPEO更具有优越性，这可能是由于支链 PEO会减慢被修饰蛋白质在肾小球中的滤过从而延长药效。因此，除了分叉型PEO以外，制 备含单一活性功能基团的多臂PEO将是目前急需解决的问题。Huang等通过多官能团小分子化合物和相应的偶合化学反应将一定分子量的 mPEO结合在一起，即每条臂都采用偶合的方法得到只含一个活性功能基团的多臂星型聚乙 二醇(2002，CN 1381512 Α.)。该路线的优点是可以控制终产物中每条臂的分子量，但其缺 点在于线路太长、步骤繁琐，且在偶合过程中难于分离纯化和不能保证星型聚合物结构的 规整性。另一方面，文献报道的多臂星型聚乙二醇PEO的合成往往是由多活性官能团 小分子同时引发制备得到，这些聚合物的结构都具有很好的规整性，较低的分子量单 分散性。例如，以丙三醇、季戊四醇等多羟基小分子都可以作为引发剂得到多臂星型 PEO(Macromolecules，2000，33，5418-5426.),Gnanou 等则制备了 Dendrimer 结构的聚乙二 醇(Polymer，2003，44，5067-5074)。然而，这些多臂PEO中每条臂的端基往往含有相同的羟 基官能团，它们不能进行特异性反应。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种具有多种用途的含单一活性功能 基团的多臂星型聚乙二醇(ABn)。本专利技术通过可控聚合的方法合成仅含一个活性羟基的单分散性多臂聚乙二醇，可以解决传统多臂星型聚乙二醇在药物修饰应用中的缺陷，而解决问题的关键就是设计更合 理的小分子引发剂，使该引发剂引发生成多臂PEO后仍有单一活性功能基团的存在。本专利技术的另一目的是提供制备上述含单一活性功能基团的多臂星型聚乙二醇 (ABn)的方法。本专利技术中，一种含单一活性功能基团的多臂星型聚乙二醇(ABn)，其特征是所述聚 乙二醇(ABn)具有式I的化学结构<formula>formula see original document page 6</formula>其中，聚乙二醇PEOa和PEOb的数均分子量在500-30，000之间；η = 2,3,4,6，8，是聚合物PEOb的的数目，R是PEOaW端基活性功能基团，代表下列功能基团之<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术中，同时含有η个活性羟基和一个被保护羟基的小分子化合物的特征结构 如下HOp#-(-ΗΟΑ)η其中，其中HOp代表被保护的羟基，HOa代表活性羟基。含有η个活性羟基和一个 被保护羟基的小分子化合物分别通过下列反应得到(1)同时含有两个活性羟基和一个被保护羟基的小分子化合物的制备过程用氢 氧化钾使1-乙氧基乙基2，3-环氧丙醚的环氧基团开环得到小分子目标产物，反应温度为 40°C，反应时间为24h，反应溶剂为四氢呋喃(THF)。反应过程为<formula>formula see original document page 6</formula>(2)同时含有三个活性羟基和一个被保护羟基的小分子化合物的制备过程用2， 2_亚胺基双乙醇上的-NH基团使1-乙氧基乙基2，3-环氧丙醚的环氧基团开环得到小分子 目标产物，反应温度为25°C，反应时间为24h，反应溶剂为甲醇。反应过程为<formula>formula see original document page 6</formula>(3)同时含有四个活性羟基和一个被保护羟基的小分子化合物的制备过程用上 述(1)制备的同时含有两个活性羟基和一个被保护羟基的小分子化合物和烯丙基溴反应， 反应温度为45°C，反应时间为24h，反应溶剂为KOH的水溶液，催化剂为四丁基硫酸氢胺 (TBAHS)。然后，在四氧化锇(OsO4)、4_甲基吗啉-N-氧基(NMO)和叔丁醇的存在下使环氧 基团开环得到小分子目标产物，反应温度为25°C，反应时间为24h，反应溶剂为丙酮/水(V/ V = 1/1)混和溶剂。反应过程为<formula>formula see original document page 7</formula>(4)同时含有六个活性羟基和一个被保护羟基的小分子化合物的制备过程用上 述(2)制备的同时含有三个活性羟基和一个被保护羟基的小分子化合物为起始物，其它步 骤同(3)。反应过程为<formula>formula see original document page 8</formula>性环境中脱除得到在连接点仅含一个活性羟基的η臂星型聚乙二醇(Bn)。利用η臂星型 聚乙二醇上脱保护后的活性羟基和二苯甲基钾作为引发体系，可以第二次引发环氧乙烷聚 合，得到多臂星型聚乙二醇(ABn)。最后，将聚乙二醇第η+1臂末端的羟基功能基团进行选 择性修饰，可以得到多种含单一活性功能基团的多臂星型聚乙二醇衍生物(ABn)。其反应过 程如下图所示 <formula>formula see original document page 9</formula>本专利技术中，环氧乙烷进行开环聚合时，以四氢呋喃(THF)/ 二甲基亚砜(DMSO) (ν/ν =1/1)为共溶剂，反应温度为40-60°C，反应时间为48-120h。本专利技术中，由PEOa端羟基与H2C = CH-CN反应制备-CN官能时，溶剂为二氧六环， 氢氧化钾为催化剂，反应温度为0-5°C，反应时间为3-5h。所生成的-CN官能团还可在酸性 (盐酸)环境中于室温下水解12h后，继续在碱性(氢氧化钾)环境中于室温下水解24h水 解可以制得-COOH。本专利技术中，由PEOjSi本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含单一活性功能基团的多臂星型聚乙二醇（ＡＢ↓［ｎ］），其特征是所述的多臂星型聚乙二醇（ＡＢｎ）具有式Ⅰ的化学结构： Ｒ－ＰＥＯ－●－（－ＰＥＯ↓［Ｂ］－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］）↓［ｎ］ Ⅰ 其中，聚乙二醇ＰＥＯ↓［Ａ］和ＰＥＯ↓［Ｂ］的数均分子量在５００－３０，０００之间； ｎ＝２，３，４，６，８，是聚合物ＰＥＯ↓［Ｂ］的的数目； Ｒ是ＰＥＯ↓［Ａ］的端基活性功能基团，代表下列功能基团之一： －ＯＨ，－ＣＮ，－ＣＯＯＨ，－ＮＨ↓［２］，－ＣＨＯ，＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王国伟，张衍楠，黄骏廉，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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