N2,N4‑双(4‑(哌嗪‑1‑基)苯基)嘧啶‑2,4‑二胺衍生物或其药学上可接受的盐，及以其作为活性成分用于预防或治疗癌症的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种新的N2,N4‑双(4‑(哌嗪‑1‑基)苯基)嘧啶‑2,4‑二胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及将其作为活性成分用于预防或治疗癌症的药物组合物。本发明专利技术化合物对间变性淋巴瘤激酶(ALK)和激活的Cdc42相关激酶(ACK1)的活性具有很好的抑制效果，因而可以提高对具有间变性淋巴瘤激酶融合蛋白诸如EML4‑ALK和NPM‑ALK的癌细胞的治疗效果，并且还有效预防癌症发生，因而作为用于预防和治疗癌症的药物组合物是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本专利申请要求于2012年8月10日递交的韩国专利申请号为10-2012-0087716的优先权的权益，其内容通用引用并入本文。
技术介绍

本公开涉及一种新型N2,N4-双(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种用于预防或治疗癌症的、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物。相关技术的描述与能够规律可控生长并在必要时抑制生长的正常细胞不同，癌症是由无视组织内部所需状态而无限增殖的未分化细胞组成的细胞群，也被称为肿瘤。无限增殖的癌细胞侵入邻近组织，在严重的情况下，会引起癌症转移至体内的其他器官，因此伴随剧烈疼痛最终导致死亡。根据美国癌症协会(American Cancer Society)的报告，2007年世界上超过一千两百万人被新近诊断出癌症，并且有七百六十万人死于癌症，也就是说，每天约20,000人死于癌症。在韩国，根据韩国统计局(Statistic Korea)2006年的报告，排在第一位的死亡原因便是癌症。因此，亟需开发具有极佳治疗效果的肿瘤治疗剂，以确保能够减少因癌症的发生及与癌症抗争时精神和身体上的疼痛，并提高生活质量。尽管付出了许多努力，但是正常细胞如何转变为癌细胞的确切机制仍然无法确知，然而各种影响因素诸如外在因素(例如，环境因素、化学品、辐射和病毒)和内在因素(例如，遗传因素和免疫因素)与癌症的发生复杂相关。与癌症的发生相关的基因为致癌基因和抑癌基因，当这两种基因由于外在或内在因素的影响而无法维持平衡时癌症便发生了。癌症主要分为血癌和实体癌。癌症几乎能在身体的各个部位产生，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、子宫癌、食道癌、皮肤癌等等。对于癌症的治疗，一些靶向治疗剂诸如格列卫()或赫赛汀()已经被用于治疗特定癌症，但是大多数癌症的治疗只能借助于外科手术、放射治疗和抑制癌症细胞增殖的化学治疗。但是，因为现有的化学治疗不是靶标特异性治疗，因此其由于毒性和抗药性而具有副作用，并且这些治疗往往会导致治疗失败，而不论治疗最初是否成功。因此，为了克服化学治疗的局限，仍然需要开发一种抗癌机制明确的靶标特异性治疗剂。正因如此，众多研究已专注于与肿瘤发生相关的特异性分子生物因子来开发靶标特异性治疗剂。具体地，分子生物因子被广泛应用于癌症的预后，以及确定应该时候化学治疗还是放射治疗。能够抑制特异性分子生物因子的酪氨酸激酶受体的最具代表性的一种药物为格列卫()。格列卫()，作为一种通过抑制由慢性髓细胞性白血病患者中观察到的费城染色体上发生染色体易位形成的Bcr-Abl融合基因活性的抗癌剂，并且作为一种酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制剂，在向慢性髓细胞性白血病患者施用时显示出令人满意的治疗效果。具有抗癌效果的药物如酪氨酸激酶抑制剂的实例包括用作非小细胞肺癌治疗剂的表皮生长因子受体(EGFR)、作为酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，以及用作肾细胞癌治疗药物的索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)，但是已知它们具有诸如出血、心脏病、心力衰竭和肝衰竭的副作用。近来，间变性淋巴瘤激酶(ALK)已在人体多种肿瘤中发现，并因此作为靶标特异性治疗的靶产物而进行研究。ALK的肿瘤发生主要通过研究在间变性大细胞淋巴瘤中所观察到的间变性淋巴瘤激酶-核磷蛋白(ALK-NPM)融合基因来确定。一旦ALK通过基因融合被激活，ALK所具有的酪氨酸激酶便开始表现异常并诱发癌症。也就是说，被异常激活的ALK诱导了细胞的增殖，抑制了细胞凋亡以阻止细胞程序化死亡，重排了细胞框架并改变了细胞的形状。ALK的致癌转变通过与下游分子(即ALK的靶物)的相互作用而发生，其中，该下游分子是一种调节细胞内信号转导的物质。ALK可与其它或正常或致癌转变的酪氨酸激酶相连接，随后相互作用，或可激活其它类型的通路。尤其是，肺癌细胞中ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)基因融合并产生EML4-ALK，EML4-ALK是酪氨酸激酶的一种激活形式。此处，EML4-ALK的致癌能力众所周知是依赖于酶活性的，并且Mosse等人已报道在491例神经母细胞瘤受试者中约26％的ALK基因发生了扩增。此外，已知ALK基因在多种非造血细胞瘤中表达，诸如大B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞增多病、炎性肌纤维母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、乳腺癌和黑素瘤细胞系。在被称为炎性肌纤维母细胞瘤的罕见病中，多种ALK融合蛋白被频繁发现，因而这些融合蛋白被确信与肿瘤发生密切相关。因此，通过阻断ALK激活通路用于癌症治疗的ALK-NPM治疗剂正在进行开发。近来，(PF-02341066)，一种由辉瑞(Pfizer)开发的作为致癌突变的选择性抑制剂的药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂的其中一种，已知在治疗非小细胞肺癌中是有效的，并且于2011年被FDA批准为一种新药。此外，诺华(Novartis)的NVP-TAE684和LDK-378，以及中外制药(Chugai)的CH5424802也是已知的可以有效减小间变性大细胞淋巴瘤以外的神经母细胞瘤细胞系的肿瘤大小的药物。WO2009143389、WO2008051547、WO2004080980、WO2012061415、WO2009145856、US2009/7589200、US2009/7517886和WO2005016893指出用于抑制ALK活性的、具有多框架的候选治疗物质正在进行开发，并指出嘧啶类衍生物选择性地抑制ALK活性，因而可被开发为抗癌剂。这些化合物尽管都具有体内和体外活性，但是据报道它们仍存在问题，诸如对不同激酶如胰岛素受体的选择性的退化，并具有对心脏的副作用。与此同时，激活的Cdc42-相关激酶(ACK1)，一种非受体酪氨酸激酶，是一种促进生长的酪氨酸激酶基因。ACK1可通过多种信号通路激活Cdc42、Rac和FAK，并且也被称为一种用于通过网格蛋白调节内吞作用的元件(device)。近来，已经对ACK1与肿瘤发生和转移之间的相关性进行了积极的研究。首先，Mahajan,N.P.发现雄激素受体(AR)的活动产生去势抵抗性前列腺癌，其中，ACK1对雄激素受体进行磷酸化以增强其活性因而导致癌症的发生(Cancer Res.Vol.65,(2005)p.10514；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.Vol.104,(200本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如以下化学式1所示的N2,N4‑双(4‑(哌嗪‑1‑基)苯基)嘧啶‑2,4‑二胺衍生物或其药学上可接受的盐：[化学式1](在化学式1中，R1和R2独立地为H、卤素、‑OR6或‑NR7R8，其中R6为未取代的或被选自卤素和C5‑C6芳基中的至少一种取代的C1‑C4直链或支链烷基；R7和R8独立地为H、C1‑C4直链或支链烷基、C1‑C4直链或支链烷基羰基或C5‑C6芳基；R4和R5独立地为H、未取代的或被羟基取代的C1‑C4直链或支链烷基、‑C(＝O)R9或‑SO2‑R10；其中R9为未取代的或被羟基取代的C1‑C4直链或支链烷基、C1‑C4直链或支链烷氧基、未取代的或被C1‑C4直链或支链烷基取代的氨基；和R10为C1‑C4直链或支链烷基、未取代的或被C1‑C4直链或支链烷基取代的氨基；和R3为卤素；或被至少一种卤素取代的C1‑C4直链或支链烷基)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.10 KR 10-2012-00877161.一种如以下化学式1所示的N2,N4-双(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
衍生物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
(在化学式1中，
R1和R2独立地为H、卤素、-OR6或-NR7R8，
其中R6为未取代的或被选自卤素和C5-C6芳基中的至少一种取代的C1-C4直链或支链烷基；R7和R8独立地为H、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或
支链烷基羰基或C5-C6芳基；
R4和R5独立地为H、未取代的或被羟基取代的C1-C4直链或支链烷基、-
C(＝O)R9或-SO2-R10；
其中R9为未取代的或被羟基取代的C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或
支链烷氧基、未取代的或被C1-C4直链或支链烷基取代的氨基；和R10为C1-C4直链或支链烷基、未取代的或被C1-C4直链或支链烷基取代的氨基；和
R3为卤素；或被至少一种卤素取代的C1-C4直链或支链烷基)。
2.所述的N2,N4-双(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可
接受的盐，
其特征在于，R1和R2独立地为H、-OR6或-NR7R8；
其中R6为未被取代的或被选自氯、溴、氟、碘和苯基中的至少一种取代
的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；R7和R8独立地为

\tH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲基羰基、乙基羰
基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基或苯基；
R4和R5独立地为H、未取代的或被羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙
基、丁基、异丁基、叔丁基、-C(＝O)R9或-SO2-R10；其中R9为甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、
丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟基异丙基、羟丁
基、羟基异丁基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基或异丁
氨基；R10为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或氨基；和
R3为氯、溴、氟、碘，或被选自氯、溴、氟和碘中的至少一种取代的甲
基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
3.所述的N2,N4-双(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可
接受的盐，
其特征在于，R1为H、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧
基、苄氧基、二氟甲氧基、二甲氨基、叔丁氨基、苯氨基、乙基羰基甲氨基或
丙基羰基甲氨基；
R2为H或甲氧基；
R3为氯、氟、溴或三氟甲基；和
R4和R5独立地为H、甲基、羟乙基、甲基羰基、乙基羰基、叔丁基羰
基、羟甲基羰基、乙氨基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基或氨基
磺酰基。
4.所述的N2,N4-双(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可
接受的盐，
其特征在于，化学式1的衍生物选自以下化合物中的任意一种：
(1)1-(4-(4-(4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-乙氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-
甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(2)1-(4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-3-
丙氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(3)1-(4-(4-(4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨
基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(4)1-(4-(4-(4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-丙氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)苯
基)哌嗪-1-基)乙酮；
(5)1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基)双(3-甲氧基-4,1-亚苯基))
双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
(6)1-(4-(4-(4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-乙氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)苯
基)哌嗪-1-基)乙酮；
(7)1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-氯嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基)双(3-甲氧基-4,1-亚苯基))
双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
(8)1-(4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)苯
基)哌嗪-1-基)乙酮；
(9)1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-氯嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基)双(4,1-亚苯基))双(哌嗪-
4,1-二基))二乙酮；
(10)1-(4-(4-(4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)
苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(11)1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基)双(3-甲氧基-4,1-
亚苯基))双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
(12)1-(4-(4-(5-氯-4-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧
基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(13)1-(4-(4-(5-氯-4-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-2-
基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(14)1-(4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-
3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；
(15)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-3-
甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(16)1-(4-(4-(5-氯-4-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-2-基
氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(17)1-(4-(4-(4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-(苄氧基)苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨
基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(18)1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-溴嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基)双(3-甲氧基-4,1-亚苯基))
双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
(19)1,1'-(4,4'-(4,4'-(嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))双(3-甲氧基-4,1-亚苯基))双
(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
(20)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-3-
甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸甲酯；
(21)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-3-
甲氧基苯基)哌嗪-1-磺酰胺；
(22)1-(4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-
3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮；
(23)1-(4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-
3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮；
(24)1-(4-(4-(4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)
苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(25)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-3-
甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(26)1-(4-(4-(5-氟-4-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-2-
基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(27)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-3-
甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸甲酯；
(28)1-(4-(4-(5-氟-4-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-2-基
氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(29)1-(4-(4-(4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-乙氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-
3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(30)1-(4-(4-(5-氟-4-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-
3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(31)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-3-
甲氧基苯基)-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺；
(32)1-(4-(4-(5-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧
基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(33)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-3-
(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(34)1-(4-(4-(5-氯-4-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-
3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(35)1-(4-(4-(4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-(二氟甲氧基)苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基
氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(36)1-(4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-
3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；
(37)1-(4-(4-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-
3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(38)1-(4-(4-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-2-基
氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(39)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-3-
(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(40)1-(4-(4-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟
嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(41)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-3-
(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸甲酯；
(42)1-(4-(4-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶
-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(43)4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-3-
(二氟甲氧基)苯基)-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺；
(44)1-(4-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李光浩，金亨来，朴志勋，李廷玉，李钟国，郑熙静，赵成伦，蔡钟学，催祥雲，河在斗，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR