取代的苯基氨基甲酸酯化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物：和其药用盐，其中Y，R1，R2和R3在详细说明和权利要求中定义。此外，本发明专利技术涉及制造和使用式(I)的化合物的方法以及含有这种化合物的药物组合物。式(I)的化合物是TRPA1通道的拮抗剂并且可以用于治疗与该通道相关的炎性疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及用于在哺乳动物中治疗和/或预防炎性疾病或病症的有机化合物，并且尤其涉及取代的苯基氨基甲酸酯化合物、其制造、包含它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)通道拮抗剂的用途。以下引用或依赖的所有文件明确地通过引用并入本文。专利技术背景TRP通道是在多种人(或其它动物)细胞类型的质膜上发现的离子通道类型。存在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或组。TRPA1是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物比如丙烯醛、异硫氰酸烯丙酯、臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当‘化学传感器’。许多已知的TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛、刺激和神经原性炎症的刺激物。因此，将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病比如哮喘及其恶化、久咳和相关疾病的治疗中会是有用的，以及在治疗急性和慢性疼痛的治疗中会是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化合物，激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)，职业性哮喘，和病毒引起的肺部炎症的治疗中功效的另外的理论基础。专利技术概述本专利技术提供式(I)的化合物：其中：Y是-O-，-NH-，-SO2-，-N(CH3)-或-N(C(O)CH3)-；R1是氢；R2是氢或-X-A；X是-CH2-或是单键；A是-未取代的苯基，-独立地被卤素、CF3、烷氧基或低级烷基单-或双-取代的苯基，-未取代的杂芳基，或-被CF3、低级烷基或烷氧基单-取代的杂芳基；并且R3是-未取代的苯基，-独立地被卤素或低级烷基单-或双-取代的苯基，-未取代的吡啶基，或-被卤素单-取代的吡啶基，或其药用盐。本专利技术还提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。以下引用或依赖的所有文件明确地通过引用并入本文。专利技术详述除非另有说明，用于本说明书和权利要求书的以下具体术语和措辞定义如下：术语“部分”是指原子或化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键连接于另一原子或分子，从而形成分子的一部分。例如，式I的变量R1至R6是指通过共价键连接于式I的核心结构的部分。关于具有一个或多个氢原子的特定部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实(例如，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氯甲基，等)。术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定实施方案中烷基具有1至10个碳原子。术语“低级烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在特定实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子并且在其他特定实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、和叔丁氧基。“芳基”意为具有单-，双-或三环芳环的单价环芳烃部分。芳基可以任选地如上文所定义的被取代。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫醚基、二苯基磺酰基、二苯基异丙亚基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，包括它们的部分氢化衍生物，各自任选地被取代。术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单-或双环环体系，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或喹喔啉基。术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”，其可以交替使用，是指取代基氟、氯、溴、或碘。“环烷基”意为具有单-或双环环的单价饱和碳环部分。环烷基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。环烷基部分的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括它们的部分不饱和(环烯基)衍生物。除非另有说明，术语“氢(hydrogen)”或“氢(hydro)”是指氢原子(-H)部分并且不是指H2。在本说明书和权利要求中，根据化学结构表示方面的IUPAC惯例，氢的表示可以省略。因此本领域技术人员理解，当原子的化合价未被完全表示(例如碳或氮原子)在化学结构上时，所述原子实际上被一个或多个氢原子取代。例如，“-N-”意为“-NH-”。除非另有说明，术语“所述式的化合物”或“某式的化合物”或“所述式的多个化合物”或“某式的多个化合物”是指选自由该式限定的一类化合物的任意化合物(如果不另外说明，包括任何此种化合物的任意药用盐或酯)。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，其不是生物学上或另外不适宜的。盐可以由无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，和有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸来制备。源自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。源自有机碱的盐包括，但不限于伯、仲、叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：其中：Y是‑O‑，‑NH‑，‑SO2‑，‑N(CH3)‑或‑N(C(O)CH3)‑；R1是氢；R2是氢或‑X‑A；X是‑CH2‑或单键；A是‑未取代的苯基，‑独立地被卤素、CF3、烷氧基或低级烷基单‑或双‑取代的苯基，‑未取代的杂芳基，或‑被CF3、低级烷基或烷氧基单‑取代的杂芳基；并且R3是‑未取代的苯基，‑独立地被卤素或低级烷基单‑或双‑取代的苯基，‑未取代的吡啶基，或‑被卤素单‑取代的吡啶基，或其药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.12 US 61/712,8361.式(I)的化合物：
其中：
Y是-O-，-NH-，-SO2-，-N(CH3)-或-N(C(O)CH3)-；
R1是氢；
R2是氢或-X-A；
X是-CH2-或单键；
A是-未取代的苯基，
-独立地被卤素、CF3、烷氧基或低级烷基单-或双-取代的苯基，
-未取代的杂芳基，或
-被CF3、低级烷基或烷氧基单-取代的杂芳基；并且
R3是-未取代的苯基，
-独立地被卤素或低级烷基单-或双-取代的苯基，
-未取代的吡啶基，或
-被卤素单-取代的吡啶基，
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-O-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-N(CH3)-或-N(C(O)CH3)-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-SO2-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-NH-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-X-A。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X是单键。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A是未取代的苯基或独立地
被卤素、CF3、烷氧基或低级烷基单-或双-取代的苯基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中A是未取代的杂芳基或被CF3、
低级烷基或烷氧基单-取代的杂芳基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基是未取代的吡啶
基，未取代的嘧啶基或未取代的噻吩。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基是单-取代的吡啶
基、单-取代的嘧啶基或单-取代的噻吩，其中所述单取代基是CF3、低级
烷基或烷氧基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是未取代的苯基或独立地
被卤素或低级烷基单-或双-取代的苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是未取代的吡啶基或被卤
素单-取代的吡啶基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-
吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉

\t-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯
基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-吗啉-4-基甲
基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-吗啉-4-基甲
基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲
基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲
基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙
酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯
盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉
-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉
-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-
吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-
基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-
基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧
代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代
-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-

\t硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-
硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-
1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-
1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂娜·E·布拉泽顿普里斯，陈智，肖恩·戴维·埃里克森，金庆镇，李宏举，钱义民，苏松塞，彼得·米夏埃尔·沃库利希，伊林，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH