【技术实现步骤摘要】
阿伐那非的合成方法
本专利技术涉及小分子化学药物制备领域,更特别涉及一种阿伐那非的合成方法。
技术介绍
阿伐那非(avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物,于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市,商品名为Stendra。该药是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。阿伐那非的中文化学名称:(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺。目前文献报道的阿伐那非合成路线是如下:(1)使用2,4-二氯嘧啶为起始原料,低温-78℃下经过LDA拔氢,然后和CO2反应得到对应羧酸。进一步和乙醇进行酯化反应得到2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯。然后经过多步反应,得到阿法那非(Yamada,K.etal,WO0183460(2001)和WO0119802(2001))。(2)使用2,4-二氯胞嘧啶为起始原料,经过卤代、缩合、取代等多步反应,得到阿伐那非(许学农,CN10365534(2013))。(3)以甲基硫脲(10)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(11)为起始原料经环合得到2-甲巯基-4-羟基嘧啶酸乙酯(12)。然后,化合物(12)和POCl3反应,得到氯代物(13)。氯代物(13)和苄胺进行偶联,氧化反应得到亚砜(15)。亚砜和脯氨醇(9)反应得到化合物(16)。然后,水解,酰胺化反应阿伐那非(Yamada,K.etal,WO0183460(2001)和WO0119802(2001)。目前为止文献报道的合成方法缺点如下 ...
【技术保护点】
一种阿伐那非的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:(a)在有机溶剂中,化合物(18)与化合物(13)在碱的作用下在0~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(19),所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯;(b)在有机溶剂中,步骤(a)中得到的化合物(19)在碱试剂的作用下在20~50℃发生水解反应,得到化合物(21),所述碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液;(c)在有机溶剂中,步骤(b)中得到的化合物(21)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作用下,在0~60℃发生反应得到混合酸酐中间体,再加入化合物(23)并在0~60℃发生反应得到化合物(24),所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯;(d)在有机溶剂中,步骤(c)中得到的化合物(24)在0~30℃与氧化剂发生氧化反应得到化合物(26),所述氧化剂选自双氧水、次氯酸钠或单过硫酸氢钾复合盐;及(e)在有机溶剂中,步骤(d)中得到的化合物(26)与化合物(9)在碱的作用下在20~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(1)阿伐那非,所述碱选自二异丙基乙胺、 ...
【技术特征摘要】
1.一种阿伐那非的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:(a)在有机溶剂中,化合物(18)与化合物(13)在碱的作用下在0~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(19),所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;(b)在有机溶剂中,步骤(a)中得到的化合物(19)在碱试剂的作用下在20~50℃发生水解反应,得到化合物(21),所述碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液;(c)在有机溶剂中,步骤(b)中得到的化合物(21)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作用下,在0~60℃发生反应得到混合酸酐中间体,再加入化合物(23)并在0~60℃发生反应得到化合物(24),所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;(d)在有机溶剂中,步骤(c)中得到的化合物(24)在0~30℃与氧化剂发生氧化反应得到化合物(26),所述氧化剂选自双氧水、次氯酸钠或单过硫酸氢钾复合盐;及(e)在有机溶剂中,步骤(d)中得到的化合物(26)与化合物(9)在碱的作用下在20~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(1)阿伐那非,所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯;反应路线如下:其中,在步骤(c)中,所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。2.根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(a)中,所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(b)中,所述有机溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(c)中,所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮和二氧六环中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(d)中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚和氯仿中的一种或几...
【专利技术属性】
技术研发人员:洪健,许忻,刘国斌,刘华晖,
申请(专利权)人:安润医药科技苏州有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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