柳珊瑚来源真菌次级代谢产物衍生物及其作为抗菌剂的应用制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及柳珊瑚来源真菌次级代谢产物衍生物及其作为抗菌剂的应用。本发明专利技术化合物不仅对甲氧西林耐药的金黄色葡球菌(MRSA)、万古霉素耐药的肠球菌(VRE)具有较强的抑制作用，而且对革兰氏阴性菌表现出一定的抑制作用，本发明专利技术化合物的最小抑制浓度MIC均小于12.5μM，表明其可发展为有潜力的抗菌药物。

【技术实现步骤摘要】
海洋来源真菌次级代谢产物衍生物及其作为抗MRSA药物的应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种可作为抗菌剂的柳珊瑚来源真菌次级代谢产物异香豆素类化合物的衍生物及其制备方法。
技术介绍
1877年，Pasteur和Joubert首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物，并证实了普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。1928年盘尼西林的发现可以说是抗菌药物发展的一个里程碑，二战期间救活了无数人的生命。随后制药企业又开发出上百种抗菌药物来治疗不同细菌引起的感染，主要有β-内酰胺类(包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类)、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、大环内酯类(如红霉素)、喹诺酮类、糖肽类(如万古霉素)等。在过去的半个世纪里，由于抗生素的广泛使用，特别是不合理的临床误用,造成耐药性致病菌种类的不断增加,近年来，随着甲氧西林耐药的金黄色葡球菌(MRSA)、青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)、多重耐药性的结核杆菌(MDRMT)尤其是万古霉素耐药的肠球菌(VRE)的出现，给临床治疗带来了严重困难。近二十年的研究表明，海洋微生物作为一种新的药物资源具有极大的开发潜力。来源于不同海洋环境的微生物，其生物多样性极其丰富，次级代谢产物结构独特、活性显著，是具有巨大开发潜力的资源。特别地，从海洋微生物中发现了大量有抗菌活性的新化合物，主要有聚酮类、萜类、内酯类、肽类、醌类、生物碱类等，结构类型多样，显示了作为抗生素药物的开发前景。尤其是一些海洋真菌次级代谢产物结构新颖、作用机制独特，具有强抗耐药菌活性，显示了针对耐药菌的新型抗菌剂开发前景。因此，对具有抗菌活性海洋真菌来源的次级代谢产物进行化学修饰，研究其抗菌活性构效关系，尤其针对耐药菌的构效关系，成为开发化学结构独特、作用机制新颖、对耐药菌有效的抗菌药物的重要手段。
技术实现思路
本专利技术的目的在于对中国专利(申请号：201310429589.2)中海洋真菌来源的抗菌活性化合物进行化学修饰，得到系列抗MRSA、VRE等耐药菌及大肠杆菌活性优异的衍生物，同时提供该类衍生物的制备方法及其作为抗菌剂的应用。本专利技术提供一种式I结构的异香豆素类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于式I化合物具有如下结构：其中R1、R2各自独立地为H、或且R1、R2中有一个为H；R3、R4各自独立地为H、OCH3，且R3、R4中有一个为H；R5、R6各自独立为H、C1-C4烷基、C2-C4烷基酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烯基、C3-C8环烷基、C7-C12芳基烷基，其中所述烷基、烷基酰基、卤代烷基、烷基磺酰基、烯基、环烷基、芳基烷基，任选被一个或多个羟基、巯基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代；“-----”表示单键或不存在；前提条件是当“-----”表示单键时，R5、R6中至少1个不为H，而且式I化合物不包括如下化合物：本文中所述“烷基”优选甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；“烷基酰基”优选乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基；“烷基磺酰基”优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基；“烯基”优选烯丙基；“环烷基”优选环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基；“芳基烷基”优选苄基、苯基乙基；“卤素”优选氟、氯、溴、碘。本专利技术中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐。可参见“Saltselectionforbasicdrugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。式I化合物选自如下化合物：其立体异构体或药学上可接受的盐。在另一优选例中，式I化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6选自上述具体化合物2-6、8、10-11、13-16中相应位置的具体基团。应理解，上述优选基团可相互组合以形成本专利技术的各种优选化合物，限于篇幅，在此不一一累述。本专利技术提供一种抗菌剂，其特征在于以上述式I结构的异香豆素类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。本专利技术提供的抗菌剂中还可包括其他抗菌活性成分。本专利技术提供的抗菌剂中还可包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术提供式I结构的异香豆素类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备抗菌剂方面的应用。本专利技术提供式I结构的异香豆素类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备抗菌剂方面的应用，尤其是对甲氧西林耐药的金黄色葡球菌(MRSA)、万古霉素耐药的屎肠球菌(VRE)及革兰氏阴性菌(如大肠杆菌)引起的疾病具有预防和/或治疗作用。本专利技术提供式I化合物的制备方法，包括以下几个方案：方案一：式II化合物在经氢化还原后得到式I-1化合物，氢化还原条件为本领域常规催化氢化条件：有机溶剂中，催化剂、H2作用下还原反应，优选0～85℃，0.1～5MPaH2下还原，催化剂优选10％Pd/C、Pt/C、PtO2还原，式II、式I-1中R1、R2、R3、R4定义的基团与式I化合物中定义的基团相同，且式I-1中的R1或R2中的双键与“-----”表示的单键不能同时存在。方案二：式II化合物或式I-1化合物(式II、I-1化合物的定义同上)经烃化反应或酰化反应式I-2化合物(R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同式I化合物)，烃化反应条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在有机碱或无机碱、烃化试剂作用下反应，其中烃化试剂优选RX，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C3-C8环烷基、C7-C12芳基烷基，上述取代基任选被一个或多个羟基、巯基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代；有机碱优选碱金属氢化物(如NaH、LiH)、碱金属烷基化物(BuLi、t-BuLi)，无机碱优选金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、金属氧化物(如AgO)等；酰化反应条件也为本领域常规条件：有机溶剂中，在有机碱或无机碱、酰化试剂作用下反应，其中酰化试剂优选R′COX(酰卤)、R′COOCOR′(酸酐)或R′-S(＝O)2-X(磺酰卤),其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R′为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷基，上述取代基任选被一个或多个羟基、巯基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代；无机碱优选碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)，有机碱优选三乙胺、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等；其中有机溶剂优选苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环、DMSO、DMA等。上述合成方法中给出了包含在式I化合物范围内的式I-1、式I-2的合成方法，即式I为大通式化合物，式I-1、式I-2为其子集。应理解，在本专利技术范围内，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式为了便于对本专利技术的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解专利技术而并非用来限定本专利技术的范围或实施原则，本专利技术的实施方式不限于以下内容。实施例1称取20mg化合物1溶于5mLTHF中，加入5mgNaH，室温下搅拌半小时后，加入20μLMeI，60℃下反应12h后，TLC检测反应原料几本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的异香豆素类化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于式I具有如下结构：其中R1、R2各自独立地为H、且R1、R2中有一个为H；R3、R4各自独立地为H、OCH3，且R3、R4中有一个为H；R5、R6各自独立为H、C1‑C4烷基、C2‑C4烷基酰基、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4烷基磺酰基、C2‑C4烯基、C3‑C8环烷基、C7‑C12芳基烷基，其中所述烷基、烷基酰基、卤代烷基、烷基磺酰基、烯基、环烷基、芳基烷基，任选被一个或多个羟基、巯基、氨基、卤素、C1‑C4烷基取代；“‑‑‑‑‑”表示单键或不存在；前提条件是当“‑‑‑‑‑”表示单键时，R5、R6中至少1个不为H，而且式I化合物不包括如下化合物：

【技术特征摘要】
2013.12.17 CN 201310689239X1.一种式I所示的异香豆素类化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于式I具有如下结构：其中R1、R2各自独立地为H、且R1、R2中有一个为H；R3、R4各自独立地为H、OCH3，且R3、R4中有一个为H；R5、R6各自独立为H、C1-C4烷基、C2-C4烷基酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烯基、C3-C8环烷基、C7-C12芳基烷基，其中所述烷基、烷基酰基、卤代烷基、烷基磺酰基、烯基、环烷基、芳基烷基，任选被一个或多个羟基、巯基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代；“-----”表示单键或不存在；前提条件是当“-----”表示单键时，R5、R6中至少1个不为H，而且式I化合物不包括如下化合物：2.权利要求1所述的式I化合物，选自如下化合物：其立体异构体或药学上可接受的盐。3.一种式I-1化合物的制备方法，包括如下步骤：式II化合物在有机溶剂中，在催化剂、0.1～5MPaH2作用下还原得到式I-1化合物，式II、式I-1中R1、R2、R3、R4的定义与权利要求1中的定义相同，其中式I-1中的R1或R2中的双键与“-----”表示的单键不能同时存在。4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应温度优选0～85℃，催化剂优选10％Pd/C、Pt/C、PtO2。5.一种式I-2化合物的制备方法，包括如下步骤：式II化合物或式I-1化合物在有机溶剂中，在碱金属烷基化物或无机碱、烃化试剂作用下反应得到式I-2化合物；或者式II化合物或式I-1化合物在有机溶剂中，在有机碱或碱金属氢氧化物、酰化试剂作用下反应得到式I-2化合物；式I-1、式II化合物的定义与权利要求3中的定义相同，式I-2中R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义与权利要求1或2中的定义相同。6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于烃化试剂选自RX，其中X为卤素，R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C3-C8环烷基、C7-C12芳基烷基，上述取代基任选被一个或多个羟基、巯基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代；酰化试剂优选R′COX(酰卤)、R′COOCOR′(酸酐)或R′-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：于跃，
类型：发明
国别省市：山东;37