一种列净类药物的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种列净类药物的合成方法，包括以下步骤：(a)化合物(1)与正丁基锂在有机溶剂中反应0.5-2小时，然后滴加溶有化合物(2)的有机溶剂并反应1.5-4小时，得到化合物(3)；或者，在氮气保护下，化合物(1)与异丙基氯化镁和氯化锂在有机溶剂中反应0.5-1小时，然后滴加溶有化合物(2)的有机溶剂，并反应1.5-4小时，得到化合物(3)；(b)在有机溶剂中，化合物(3)发生还原反应得到化合物(4)；(c)在有机溶剂中，化合物(4)与吡啶和醋酐发生乙酰化反应，得到化合物(5)；(d)化合物(5)发生水解反应得到化合物(6)，即列净类药物；本发明专利技术的方法步骤简单，成本低且收率高，适合工业化生产。反应路线如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及。
技术介绍
钠依赖葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs)分为SGLT1-6,其中，SGLT2具有高容量和低 亲和力，负责90%葡萄糖的重吸收，而SGLT1只完成10%葡萄糖的重吸收，因此，抑制SGLT2 的活性，增加肾脏对葡萄糖的排泄，成为开发新一代抗糖尿病药物的新靶点。 美国食品药品管理局（FDA)近几年连续批准了三个列净类药物上市，它们分别是 达格列净（Dapagliflozin)，卡格列净（Canagliflozin)以及依格列净（Empagliflozin)， 它们都是钠-葡萄糖协同转运蛋白II抑制剂（SGLT2)，用于治疗II型糖尿病。 达格列净（Dapagliflozin)，化学名称为2-氯-5- (D-吡喃葡萄糖-1-基）-4'-乙 氧基二苯甲烧。达格列净是由美国Bristol-Myer-Squibb公司和瑞典AstraZeneca联合 开发的一种钠_葡萄糖协同转运蛋白II抑制剂（SGLT2)，2012年1月在欧盟获批上市，美 国食品药品管理局（FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于II型糖尿病的治 疗。 卡格列净，化学名称为（1S) _1，5_脱氢-l_C-甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，美国食品药品管理局（FDA) 2013年3月批准 (Canagliflozin)上市，用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。卡格列净是由强生 (Johnson&Johnson旗下杨森（Janssen)制药公司开发上市钠-葡萄糖协同转运蛋白II抑 制剂（SGLT2)。依格列净（Empagliflozin)，化学名称为（1S)-1，5-脱 水-l-C-氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖 醇，2014年8月3日，由勃林格殷格翰（Boering-Ingelheim)和-礼来（EliLilly)糖尿病 联盟8月1日联合开发，2014年8月糖尿病新药依帕列净（Empagliflozin)获FDA批准，结 合饮食及运动用于II型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。 列净类药物治疗可改善糖化血红蛋白（HbAlc)，其药物作用机制是通过抑制表达 于肾脏的SGLT2,减少肾脏葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄 糖水平。体外研宄显示，列净类药物对SGLT2的抑制作用显著，具有高选择性，均优于对 SGLT1 ;动物实验表明，它们能够降低II型糖尿病患者的空腹和餐后血糖，并能显著降低糖 化血红蛋白。【主权项】1. ，其特征在于，包括以下步骤： (a) 在氮气保护下，化合物（1)与正丁基锂在有机溶剂中在-90~-50°C下搅拌反应 0. 5-1小时，然后在氮气保护下滴加溶有化合物（2)的有机溶剂，并在-90~-50°C搅拌反 应1. 5-4小时，得到化合物（3);或者 在氮气保护下，化合物（1)与异丙基氯化镁和氯化锂在有机溶剂中在-20~(TC下搅拌 反应0. 5-1小时，然后在氮气保护下滴加溶有化合物（2)的有机溶剂，并在-20°C~0°C搅 拌反应1. 5-4小时，得到化合物（3); (b) 在有机溶剂中，步骤（a)中得到的化合物⑶与还原剂和三氟化硼或氯化铝 在-20-2(TC发生还原反应，得到化合物（4)，所述还原剂选自三乙基硅烷、三丙基硅烷，三 异丙基硅烷，叔丁基^甲基硅烷，^苯基甲基硅烷中的一种或几种； (c) 在有机溶剂中，步骤（b)中得到的化合物⑷与吡啶和醋酐在4-二甲胺基吡啶存 在的条件下，在20-50°C下发生乙酰化反应，得到化合物（5); (d) 步骤（c)中得到的化合物（5)在碱溶液的作用下，在20-50°C在有机溶剂中发生水 解反应得到化合物(6)，即列净类药物；2. 根据权利要求1所述的列净类药物的合成方法，其特征在于：在步骤（a)中，所述有 机溶剂选自乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和苯、甲苯、乙苯、叔 丁苯和二甲苯中的一种或几种。3. 根据权利要求1所述的列净类药物的合成方法，其特征在于：在步骤（b)中，所述有 机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氯化碳和四氢呋喃中的一种或几种。4. 根据权利要求1所述的列净类药物的合成方法，其特征在于：在步骤（b)中，还原反 应的时间为3-8小时。5. 根据权利要求1所述的列净类药物的合成方法，其特征在于：在步骤（c)中，所述有 机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙醚，正丁醚，甲基叔丁基醚， 二氧六环中的一种或几种。6. 根据权利要求1所述的列净类药物的合成方法，其特征在于：在步骤（c)中，所述乙 酰化反应的时间为1-2小时。7. 根据权利要求1所述的列净类药物的合成方法，其特征在于：在步骤（d)中，所述有 机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几 种。8. 根据权利要求1所述的列净类药物的合成方法，其特征在于：在步骤（d)中，所述碱 溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液和氢氧化铯水溶液的中的一 种或几种。9.根据权利要求1所述的列净类药物的合成方法，其特征在于：在步骤（d)中，水解反 应的时间为10-24小时。【专利摘要】本专利技术提供了，包括以下步骤：(a)化合物(1)与正丁基锂在有机溶剂中反应0.5-2小时，然后滴加溶有化合物(2)的有机溶剂并反应1.5-4小时，得到化合物(3)；或者，在氮气保护下，化合物(1)与异丙基氯化镁和氯化锂在有机溶剂中反应0.5-1小时，然后滴加溶有化合物(2)的有机溶剂，并反应1.5-4小时，得到化合物(3)；(b)在有机溶剂中，化合物(3)发生还原反应得到化合物(4)；(c)在有机溶剂中，化合物(4)与吡啶和醋酐发生乙酰化反应，得到化合物(5)；(d)化合物(5)发生水解反应得到化合物(6)，即列净类药物；本专利技术的方法步骤简单，成本低且收率高，适合工业化生产。反应路线如下：【IPC分类】C07H15-26, C07H1-00, C07H15-203【公开号】CN104710486【申请号】CN201510158948【专利技术人】洪健, 刘国斌, 朱磊 【申请人】安润医药科技（苏州）有限公司【公开日】2015年6月17日【申请日】2015年4月7日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种列净类药物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)在氮气保护下，化合物(1)与正丁基锂在有机溶剂中在‑90～‑50℃下搅拌反应0.5‑1小时，然后在氮气保护下滴加溶有化合物(2)的有机溶剂，并在‑90～‑50℃搅拌反应1.5‑4小时，得到化合物(3)；或者在氮气保护下，化合物(1)与异丙基氯化镁和氯化锂在有机溶剂中在‑20～0℃下搅拌反应0.5‑1小时，然后在氮气保护下滴加溶有化合物(2)的有机溶剂，并在‑20℃～0℃搅拌反应1.5‑4小时，得到化合物(3)；(b)在有机溶剂中，步骤(a)中得到的化合物(3)与还原剂和三氟化硼或氯化铝在‑20‑20℃发生还原反应，得到化合物(4)，所述还原剂选自三乙基硅烷、三丙基硅烷，三异丙基硅烷，叔丁基二甲基硅烷，二苯基甲基硅烷中的一种或几种；(c)在有机溶剂中，步骤(b)中得到的化合物(4)与吡啶和醋酐在4‑二甲胺基吡啶存在的条件下，在20‑50℃下发生乙酰化反应，得到化合物(5)；(d)步骤(c)中得到的化合物(5)在碱溶液的作用下，在20‑50℃在有机溶剂中发生水解反应得到化合物(6)，即列净类药物；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：洪健，刘国斌，朱磊，
申请(专利权)人：安润医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32