BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂，其包括式I所示的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，上述化合物可用于制备预防和/或治疗BTK的活性异常和/或BTK的突变体C481S的活性异常有关的疾病的药物，如自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症。

【技术实现步骤摘要】
BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂
本专利技术涉及新化合物，尤其涉及一种BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂。
技术介绍
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)对于B细胞受体(BCR)介导的维持B细胞库的信号和反应(Hunter，cell，198750，823-829)以及早期B细胞发育和成熟B细胞活化的调节器是必不可少的。信号通过BCR控制一系列效应反应，包括成熟抗体产生细胞的激活、增殖和分化。BTK也在其他造血细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞，它调节某些免疫反应，如通过Fc受体刺激的TNF产生。因此，TNF介导的炎症可能由小分子BTK抑制剂调节。BTK在BCR和Fcγ受体(FcγR)信号通路中起重要作用，用于调节B细胞的活化、增殖、分化和存活。在B细胞来源的恶性肿瘤中可以观察到BTK功能的反常，这些B细胞来源的恶性肿瘤包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、瓦尔登氏巨球蛋白血症(WM)和多发性骨髓瘤(MM)(Nature.2010;463(7277):88-92)。因此，BTK被认为是治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的重要治疗靶点。伊布替尼是第一个被FDA批准用于治疗曼特尔细胞淋巴瘤(MCL)与慢性淋巴白血病(CLL)和瓦尔登斯特罗姆巨球蛋白血症(WM)(NewEnglandJournalofMedicine.2013;369(6):507-516)的不可逆BTK抑制剂(FutureOncology.2014;10(6):957-967)。伊布替尼能有效抑制某些类型DLBCL的增殖。伊布替尼发挥作用的机制是在细胞内与BTK蛋白第481位的巯基结构共价交联，从而剥夺BTK磷酸化下游信号蛋白功能，发挥抗细胞增殖作用。尽管伊布替尼对B细胞恶性肿瘤有显著的临床疗效，但出现原发性和继发性耐药的病例，预后较差，治疗选择性有限。此外，伊布替尼对BTK激酶有很强的抑制活性，药物本身具有很强的脱靶效应，并引起许多副作用，如腹泻和皮疹，导致自然杀伤细胞功能丧失，引起凝血功能缺陷。大多数对不可逆BTK抑制剂如伊布替尼产生耐药性的CLL患者会出现BTK-C481S突变。据报道，80%的CLL复发患者会有C481S突变(MaddocksKJ,etal.JAMAOncol.2015;1:80-87)。另一个研究小组报告说，在第四年，约20%的伊布替尼患者出现临床进展，85%的患者出现C481S突变(JournalofClinicalOncologyVol35,number13,2017,page1437)。此外，这些突变在复发前平均9个月内被检测到。据报道，BTK激酶C481S突变可导致伊布替尼敏感性显著降低。BTK已成为治疗B细胞淋巴瘤、白血病和自身免疫性疾病的新分子靶点(Shinoharaetal,Cell132(2008)pp794-806;Gilfillanetal,ImmunologicalReviews288(2009)pp149-169;Davisetal,Nature,463(2010)pp88-94)。用小分子抑制剂靶向BTK可能比RA的生物疗法具有优势，例如调节B细胞反应和/或活化，同时更好地维持理想的免疫能力(Franks,S.E.,etal.,CurrentOpinioninImmunology(2016),43:39-45)。用小分子抑制剂抑制BTK具有治疗免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经系统疾病的潜力。因此，寻找具有BTK和BTK(C481S)突变体的抑制活性的新型小分子化合物仍然是今后研究的重点。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂，本专利技术公开了式I所示的化合物及其衍生物，上述化合物具有BTK和/或BTK的突变体C481S的抑制活性。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一个目的是公开一种式I所示的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，；其中，R为C1-C4烷基、C1-C4烷基醇、C1-C4烷基醚、C1-C4烷基硫醚或C1-C4烷基胺，其中烷基醇、烷基硫醚和烷基胺不含取代基或可独立地被C1-C4烷基、C1-C4烷基醇或C1-C4烷基醚取代；或R为C3-C12环烷基，或包含1至3个选自N、O、S的杂原子的四员至十四员杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被1-3个R1取代；或R为C6-C10芳基，或包含1至3个N杂原子的五员或六员杂芳基；芳基和杂芳基任选地被1-3个R11取代；其中，R1和R11分别独立地选自：i羧基；ii羧酸甲酯基；iii羟基；iv羟亚甲基；v酰胺基；vi甲基、甲磺酰基或羟亚甲基取代的酰胺基；vii甲基或氨基取代的磺酰基；viii氨基；ix甲基、乙酰基或甲磺酰基取代的氨基或x氰基；G为；其中，Z选自下列基团之一：；R2为C6-C10芳基，或包含1至3个N杂原子的五员或六员杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1个或多个R3取代；B环为苯环，或被1-3个R4取代的苯环；其中，R3、R4独立地选自：iC1-C4烷基；iiC1-C4烷氧基；iii卤素；iv三氟甲基或v氰基；W1、W2、W3独立地选自满足价键理论的CH或N；X选自O或NH；Y选自：或Y不存在，G直接与A环相连。进一步地，环烷基为环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或环庚烷基；所述杂环烷基为氧代环丁烷基、呋喃基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。进一步地，环烷基为以下结构式之一：；所述杂环烷基为以下结构式之一：。进一步地，环烷基为螺[a,b]烷基或二环[x,y,z]烷基；所述杂环烷基为氧代螺[a,b]烷基，氮代螺[a,b]烷基，氧代二环[x,y,z]烷基或氮代二环[x,y,z]烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基中的a，b独立地选自3，4，5或6；x，y，z独立地选自1，2或3。进一步地，环烷基为螺[3,3]庚烷基、螺[4,4]壬烷基、螺[5,5]十一烷基、螺[6,6]十三烷基、二环[1,1,1]戊烷基、二环[2,2,2]辛烷基、二环[3,2,1]辛烷基；所述杂环烷基为氧代螺[3,3]庚烷基、氧代螺[4,4]壬烷基、氧代螺[5,5]十一烷基、氧代螺[6,6]十三烷基、氧代二环[1,1,1]戊烷基、氧代二环[2,2,2]辛烷基、氧代二环[3,2,1]辛烷基、氮代螺[3,3]庚烷基、氮代螺[4,4]壬烷基、氮代螺[5,5]十一烷基、氮代螺[6,6]十三烷基、氮代二环[1,1,1]戊烷基、氮代二环[2,2,2]辛烷基或氮代二环[3,2,1]辛烷基。进一步地，Z选自下列基团之一：。优选地，R-X-包括但不限于以下结构式：。...

【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，

；
其中，
R为C1-C4烷基、C1-C4烷基醇、C1-C4烷基醚、C1-C4烷基硫醚或C1-C4烷基胺；或
R为C3-C12环烷基，或包含1至3个选自N、O、S的杂原子的四员至十四员杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被1-3个R1取代；或
R为C6-C10芳基，或包含1至3个N杂原子的五员或六员杂芳基；所述芳基和杂芳基任选地被1-3个R11取代；其中，
R1和R11分别独立地选自：i羧基；ii羧酸甲酯基；iii羟基；iv羟亚甲基；v酰胺基；vi甲基、甲磺酰基或羟亚甲基取代的酰胺基；vii甲基或氨基取代的磺酰基；viii氨基；ix甲基、乙酰基或甲磺酰基取代的氨基或x氰基；
G为

；
其中，
Z选自下列基团之一：

；
R2为C6-C10芳基，或包含1至3个N杂原子的五员或六员杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1个或多个R3取代；
B环为苯环，或被1-3个R4取代的苯环；
其中，R3、R4独立地选自：iC1-C4烷基；iiC1-C4烷氧基；iii卤素；iv三氟甲基或v氰基；
W1、W2、W3独立地选自满足价键理论的CH或N；
X选自O或NH；
Y选自如下基团之一：



或Y不存在，G直接与A环相连。


2.根据权利要求1所述的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述环烷基为环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或环庚烷基；所述杂环烷基为氧代环丁烷基、呋喃基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。


3.根据权利要求2所述的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述环烷基为以下结构式之一：

；
所述杂环烷基为以下结构式之一：

。


4.根据权利要求1所述的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述环烷基为螺[a,b]烷基或二环[x,y,z]烷基；所述杂环烷基为氧代螺[a,b]烷基，氮代螺[a,b]烷基，氧代二环[x,y,z]烷基或氮代二环[x,y,z]烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基中的a，b独立地选自3...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢玲芝，乔丹丹，D·达斯，
申请(专利权)人：安润医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32