本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一种四氢‑β‑咔啉的吲哚化衍生物及其制备方法和应用。在铜离子催化和氧气条件下，使四氢‑β‑咔啉类化合物与吲哚衍生物进行偶联，通过一种温和的氧化偶联条件，对四氢咔啉类衍生物进行末期官能团化。该制备方法简单，所用试剂为实验室常用试剂，反应条件温和，实用性强，该类骨架结构首次合成，具有显著的抗肿瘤活性，可用于开发成治疗乳腺癌、肺癌和宫颈癌等的药物。
【技术实现步骤摘要】
一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物及其制备和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物及其制备方法。
技术介绍
咔啉类化合物是一类吲哚生物碱，四氢咔啉类衍生物广泛分布于自然界，具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗寄生虫、抗氧化、抗血小板聚集等多种生物活性。四氢咔啉类衍生物特有的骨架结构决定了它的化学反应性不易控制。本专利技术基于四氢-β-咔啉结构，通过氧化偶联反应得到一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物。在铜离子催化和氧气条件下，使四氢-β-咔啉类化合物与吲哚衍生物进行偶联，通过一种温和的氧化偶联条件，对四氢-β-咔啉类化合物进行末期官能团化。该制备方法简单，所用试剂为实验室常用试剂，反应条件温和，实用性强，且所合成的化合物，其相对分子质量在500左右，该类骨架结构首次合成，该细胞实验证明其具有很好的体外抗癌活性，说明本专利技术得到的化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物及其制备方法和应用，制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物，具有如下结构通式中的一种：其中R1为、、或；R2为H、OMe或Cl；R3为H、F、Cl、Br、Me或OMe。四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物的制备方法如下：将原料溶解于恰当溶剂中，加入4.0当量的吲哚衍生物、0.2当量的催化剂、2.0当量的碱在氧气条件下于室温下搅拌反应数小时，监测反应完全后，使用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，将得到的有机相干燥、旋干，过硅胶柱层析分离得到所述的四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物，反应收率一般在50%左右，个别产率可到达65%以上。所述原料包括：、、、、、。所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。所述吲哚衍生物包括吲哚、4-氟吲哚、5-氯吲哚、5-溴吲哚、5-甲基吲哚、7-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、6-甲基吲哚、6-溴吲哚、6-氯吲哚。所述催化剂为无水氯化铜。所述碱为吡啶。四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物的应用：所得的四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物对MCF-7细胞株、A549细胞株以及Hela细胞株有一定的抑制活性，具有用于制备抗乳腺癌、肺癌和宫颈癌药物的前景。本专利技术的显著优点在于：（1）本专利技术的合成方法简单，反应条件温和，能耗低，实用性强，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件；反应收率一般在50%左右，个别产率可到达65%以上。（2）所设计合成的四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物的分子量较小，一般在500左右，本专利技术得到的化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。附图说明图1为化合物FZU-0070-019的球棍模型图。具体实施例为了使本专利技术所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本专利技术所述的技术方案做进一步的说明。合成路线详见Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,14968–14972；Org.Lett.2018,20,5457-5460；Org.Lett.2019,21,6160-6163；Org.Lett.2019,21,7475-7477；Org.Lett.2019,21,8884-8887；Adv.Synth.Catal.2019,361,432-435）。实施例1化合物FZU-0070-019的制备将1.63gS1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入2.34g吲哚，134mg无水氯化铜和805μL吡啶。该反应体系在氧气条件下室温搅拌16小时后，反应物用350mL乙酸乙酯稀释，再用400mL水萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，用柱硅胶纯化，得到化合物FZU-0070-019(1.55g,67%)。所用洗脱剂为PE/EtOAc=4:1到PE/EtOAc=2:1。物理状态：淡黄色固体。熔点：194.1–195.4oC.TLC:Rf=0.46(PE/EtOAc=2:1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(s,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J=7.9Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),7.02(t,J=6.4Hz,2H),6.86(t,J=7.6Hz,1H),6.64–6.55(m,2H),6.14(s,1H),4.36(s,1H),4.06(d,J=11.9Hz,1H),3.70(d,J=11.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.30(s,1H),2.16(t,J=11.9Hz,1H),2.03(d,J=12.3Hz,1H),1.96(d,J=12.1Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ150.62,144.26,136.41,132.70,131.15,130.46,129.63,128.76,127.76,124.20,123.97,123.74,120.91,118.11,117.66,114.86,111.25,110.39,79.12,68.34,56.17,45.04,31.39,21.48.HRMS(ESI):calcdforC26H26N3O3S[M+H]+m/z460.1689,found460.1687.实施例2化合物FZU-0070-022的制备将326mgS1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入540mg4-氟吲哚，27mg无水氯化铜和160μL吡啶。该反应体系在氧气条件下室温搅拌23小时后，反应物用200mL乙酸乙酯稀释，再用250mL水萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，用柱硅胶纯化，得到化合物FZU-0070-022(233mg,50%)。所用洗脱剂为PE/EtOAc=4:1到PE/EtOAc=2:1。物理状态：白色固体。熔点：184.5–186.2oC.TLC:Rf=0.47(PE/EtOAc=2:1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.98(d,J=6.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),7.36(s,1H),7.10(t,J=7.5Hz,2H),7.03(t,J=7.4Hz,1H),6.72(t,J=9.2Hz,1H),6.61(s,1H),6.60(s,1H),6.14(s,1H),4.44(s,1H),4.05(d,J=11.6Hz,1H),3.71(d,J=9.4Hz,1H),2.34(s,3H),2.31(s,1H),2.13(t,J=11.8Hz,1H),2.00(d,J=12.7Hz,1H),1.90(d,J=11.7Hz,1H)13CNMR(101MHz本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物，其特征在于：具有如下结构通式：/n
【技术特征摘要】
1.一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物，其特征在于：具有如下结构通式：
其中R1为、、或；R2为H、OMe或Cl；R3为H、F、Cl、Br、Me或OMe。
2.一种如权利书要求1所述的四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物的制备方法，其特征在于：将原料溶解于恰当溶剂中，加入吲哚衍生物、催化剂和碱，在氧气条件下于室温下搅拌反应数小时，监测反应完全后，使用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，将得到的有机相干燥、旋干，过硅胶柱层析分离得到所述的四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述原料包括：、、、、、。
4.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈海军，乔盼盼，胡静，罗伊宁，叶富，高瑜，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建;35
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