一种阿伐那非的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿伐那非的制备方法。该方法以胞嘧啶(化合物1)为起始原料，与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应得到中间体I；中间体I先与六甲基二硅氮烷发生反应，然后再在三氯化铝作用下与氯甲酸乙酯发生傅克反应制得中间体II；中间体II与4-溴甲基-2-氯-1-甲氧基苯发生取代反应制得中间体III；中间体III先与磺酰氯反应生成活性酯，然后再与L-脯氨醇发生缩合反应制得中间体IV，再经水解反应得到中间体V；中间体V先与CDI进行反应，然后再与2-氨甲基嘧啶进行酰化反应制得阿伐那非。该方法每步反应原料简单易得，操作简单，收率高，成本低，更易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种阿伐那非的制备方法
本专利技术涉及一种阿伐那非的制备方法，属于医药

技术介绍
阿伐那非，化学名称为：4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺；分子式：C23H26ClN7O3；分子量：483.95；结构式为：阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月27日经FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。目前文献报道的阿伐那非的合成路线主要有两条，其中专利WO0119802公开了一种以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧基乙酯和3-氯-4甲氧基苄胺为起始原料，先后经过取代、氧化、缩合、水解、酰胺化等反应制得阿伐那非。上述路线一中采用4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧基乙酯为起始原料，价格较贵，而且取代反应时收率较低，使得产品的成本较高；而且在由化合物5到化合物7的制备过程中，需要先用过氧化物(间氯过氧苯甲酸)将硫醚氧化成亚砜，再与L-脯氨醇反应制得化合物7。该路线中使用了间氯过氧苯甲酸等较贵原料，而且收率偏低，工业化生产成本较高。专利CN103265534中报道了一种以胞嘧啶、3-氯-4甲氧基卤苄为起始原料，先后经过取代、氯代加成反应及缩合反应制得阿伐那非产品。上述路线二中由化合物C到化合物E的氯代/加成反应过程中采用价格昂贵的催化剂(如氯化钯、醋酸镍等)和助催化剂(如三苯基膦、三正丁基膦等)，而且收率不高，难以工业化生产，同时在氯代加成步骤使用微波条件，工业化难度较大；而且在缩合步骤采用价格较贵TBTU、HATU、HBTU、BOP等缩合剂和DBU等碱促进剂，而且收率也不高，从而导致工业化成本较高。
技术实现思路
为克服以上合成路线存在的不足，本专利技术公开了一种阿伐那非的制备方法。该方法以价格低廉的胞嘧啶为起始原料，先后经过氨基保护、酰化、取代、缩合、水解、酰化反应制得阿伐那非，每步反应原料简单易得，操作简单，收率高，成本低，更易于工业化生产。本专利技术的技术方案是：一种阿伐那非的制备方法，其特征是：(1)以胞嘧啶(化合物1)为起始原料，与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应得到2-羟基嘧啶-4-氨甲酸异丙酯(中间体I)；(2)中间体I先与六甲基二硅氮烷(HMDS)发生反应，然后再在三氯化铝作用下与氯甲酸乙酯发生傅克反应制得6-氨基-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体II)；(3)中间体II与5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯(化合物2)发生取代反应制得6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体III)；(4)中间体III先与磺酰氯反应生成活性酯，然后再与L-脯氨醇发生缩合反应制得6-(3氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体IV)；(5)中间体IV在碱性条件下水解得到6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸(中间体V)；(6)中间体V先与N,N-羰基二咪唑(CDI)进行反应，然后再与2-氨甲基嘧啶(化合物3)进行酰化反应制得阿伐那非产品。本专利技术的反应式如下：本专利技术具体步骤如下：(1)将胞嘧啶溶于反应溶剂A中，加入碳酸钾，然后滴加二碳酸二叔丁酯溶液，滴加完毕后反应0.5-5小时，过滤，滤液减压蒸馏得到中间体I；(2)将中间体I溶于六甲基二硅氮烷(HMDS)中，加热至70-100℃保温反应0.5-5小时，减压蒸去六甲基二硅氮烷；然后加入反应溶剂B中，再加入氯甲酸乙酯，降温至0-10℃加入三氯化铝保温反应0.5-3小时，然后升温至10-30℃反应1-5小时；将料液加入含盐酸的冰水中，过滤，滤液静置分层，有机相经浓缩及烘干后得到中间体II；(3)中间体II溶于反应溶剂C中，加入碳酸钾和碘化钾，然后再加入化合物2反应2-5小时；反应完全后，过滤，滤液经浓缩，加入甲醇纯化及烘干后得到中间体III；(4)将中间体III溶于反应溶剂D中，加入碳酸钾降温至0-10℃，滴加磺酰氯溶液，滴加完毕后，10-30℃下反应0.5-3小时，过滤；然后将滤液升温至60-80℃，滴加L-脯氨醇溶液，滴加完毕后，保温反应0.5-3小时；反应完成后降温至室温，反应液经浓缩，加入乙醇纯化及烘干后得到中间体IV；(5)将中间体IV溶于70％的丙酮水溶液中，加入氢氧化钠，升温至50-60℃保温反应0.5-3小时，降至20-30℃，滴加酸调pH值至4-5，保温2-3小时，将析出的固体物过滤，烘干得到中间体V；(6)将中间体V悬浮于反应溶剂E中，加入N,N-羰基二咪唑，升温至35-55℃反应1-5小时后加入化合物3，升温至60-70℃反应2-5小时；降温至15-35℃，然后加入水，并加碱调pH至10-11，使产物析出，产物烘干后得到产品阿伐那非。其中，所述中间体I的制备过程中，碳酸钾的加入量是2.0-3.0mol/mol(以胞嘧啶计)；所述二碳酸二叔丁酯的加入量是1.0-1.5mol/mol(以胞嘧啶计)；所述反应溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯中的一种。其中，所述中间体II的制备过程中，HMDS的加入量为5-10ml/g(以胞嘧啶计)；所述氯甲酸乙酯加入量为1.0-1.5mol/mol(以胞嘧啶计)；所述三氯化铝加入量为2.0-3.0mol/mol(以胞嘧啶计)；所述反应溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。其中，所述中间体III的制备过程中，化合物2的加入量是1.05-1.1mol/mol(以中间体II计)；所加入碘化钾的量是0.5-2wt％(以中间体II的重量计)；所加入碳酸钾的量是1.8-2.5mol/mol(以中间体II的重量计)；所述反应溶剂C是二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。其中，所述中间体IV的制备过程中，L-脯氨醇的加入量是1.5-2.0mol/mol(以中间体III计)；所加入碳酸钾的量是1.2-1.8mol/mol(以中间体III计)；所述磺酰氯是甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对甲苯基磺酰氯中的一种；所述中间体III与磺酰氯的摩尔比为1:0.98-1.02；所述反应溶剂D是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯中的一种。其中，中间体V的制备过程中，所述氢氧化钠的加入量为1-1.5mol/mol(以中间体IV计)。其中，所述由中间体V到阿伐那非的制备过程中，所述N,N-羰基二咪唑(CDI)加入量是1.1-1.5mol/mol(以中间体V计)；所述化合物3的加入量是1.05-1.1mol/mol(以中间体V计)；所述反应溶剂E是甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。本专利技术的有益效果为：1、原材料及各步试剂廉价易得，工艺操作简单，易于工业化生产；2、避免使用微波、贵重试剂等难工业化或工业化成本较高的工艺；3、各步骤收率较高，工业化成本较低。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此：实施例1：2-羟基嘧啶-4-氨甲酸异丙酯(中间体I)的制备将60g(0.540mol,M＝111.1)胞嘧啶溶于600ml二氯甲烷中，加入186.6g碳酸钾(1.35mol,M＝138.21)，然后在20-30℃滴加二碳酸二叔丁酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿伐那非的制备方法，其特征是，(1)以胞嘧啶为起始原料，与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应得到中间体I；(2)中间体I先与六甲基二硅氮烷发生反应，然后再在三氯化铝作用下与氯甲酸乙酯发生傅克反应制得中间体II；(3)中间体II与5‑溴甲基‑1‑氯‑2‑甲氧基苯发生取代反应制得中间体III；(4)中间体III先与磺酰氯反应生成活性酯，然后再与L‑脯氨醇发生缩合反应制得中间体IV；(5)中间体IV在碱性条件下水解得到中间体V；(6)中间体V先与N,N‑羰基二咪唑进行反应，然后再与2‑氨甲基嘧啶进行酰化反应制得阿伐那非产品；其中，中间体I为2‑羟基嘧啶‑4‑氨甲酸异丙酯；中间体II为6‑氨基‑2‑羟基嘧啶‑5‑甲酸乙酯；中间体III为6‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯甲氨基)‑2‑羟基嘧啶‑5‑甲酸乙酯；中间体IV为6‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯甲氨基)‑2‑(2‑羟甲基吡咯烷基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯；中间体V为6‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯甲氨基)‑2‑(2‑羟甲基吡咯烷基)嘧啶‑5‑甲酸。

【技术特征摘要】
1.一种阿伐那非的制备方法，其特征是，(1)以胞嘧啶为起始原料，与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应得到中间体I；(2)中间体I先与六甲基二硅氮烷发生反应，然后再在三氯化铝作用下与氯甲酸乙酯发生傅克反应制得中间体II；(3)中间体II与5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯发生取代反应制得中间体III；(4)中间体III先与磺酰氯反应生成活性酯，然后再与L-脯氨醇发生缩合反应制得中间体IV；(5)中间体IV在碱性条件下水解得到中间体V；(6)中间体V先与N,N-羰基二咪唑进行反应，然后再与2-氨甲基嘧啶进行酰化反应制得阿伐那非产品；其中，中间体I为2-羟基嘧啶-4-氨甲酸异丙酯；中间体II为6-氨基-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯；中间体III为6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯；中间体IV为6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸乙酯；中间体V为6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基)-2-(2-羟甲基吡咯烷基)嘧啶-5-甲酸。2.如权利要求1所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，(1)将胞嘧啶溶于反应溶剂中，加入碳酸钾，然后滴加二碳酸二叔丁酯溶液，滴加完毕后反应0.5-5小时，过滤，滤液减压蒸馏得到中间体I；(2)将中间体I溶于六甲基二硅氮烷中，加热至70-100℃保温反应0.5-5小时，减压蒸去六甲基二硅氮烷；然后加入反应溶剂中，再加入氯甲酸乙酯，降温至0-10℃加入三氯化铝保温反应0.5-3小时，然后升温至10-30℃反应1-5小时；将料液加入含盐酸的冰水中，过滤，滤液静置分层，有机相经浓缩及烘干后得到中间体II；(3)中间体II溶于反应溶剂中，加入碳酸钾和碘化钾，然后再加入5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯反应2-5小时；反应完全后，过滤，滤液经浓缩，加入甲醇纯化及烘干后得到中间体III；(4)将中间体III溶于反应溶剂中，加入碳酸钾降温至0-10℃，滴加磺酰氯溶液，滴加完毕后，10-30℃下反应0.5-3小时，过滤；然后将滤液升温至60-80℃，滴加L-脯氨醇溶液，滴加完毕后，保温反应0.5-3小时；反应完成后降温至室温，反应液经浓缩，加入乙醇纯化及烘干后得到中间体IV；(5)将中间体IV溶于70％的丙酮水溶液中，加入氢氧化钠，升温至50-60℃保温反应0.5-3小时，降至20-30℃，滴加酸调pH值至4-5，保温2-3小时，将析出的固体物过滤，烘干得到中间体V；(6)将中间体V悬...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨庆坤，张雷雷，周先国，李保勇，吴柯，张兆珍，董廷华，周学文，李亚鹏，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37