【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于具有药物合成，具体涉及一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、吉非替尼属于第一代靶向治疗药物，可以与表皮生长因子受体结合，从而抑制肿瘤细胞增殖的作用，组织新生血管的生长1。吉非替尼(商品名：易瑞沙iressa)，由阿斯利康公司研制的第一个表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，其化学名：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗琳基丙氧基)喹唑啉，2002年7月首次在日本上市，主要用于非小细胞肺癌的治疗，其作用机制主要是抑制络氨酸激酶表皮生长因子受体(egfr)，以egfr为作用靶点通过与egfr的三磷酸腺苷(atp)结合位点上高度保守的atp竞争性结合egfr，对egf受体有抑制作用，促进细胞凋亡，并能抑制肿瘤血管生成，具有十分广阔的临床应用前景。但是，随着吉非替尼的上市使用，其对egfr突变型肺癌细胞具有良好的抑制效果，但是对于野生型的肺癌细胞抑制活性弱于针对突变型的肺癌细胞，我们想通过对egfr-tki结构进行改造，提高针对野生型的肺癌细胞抑制活性。
2、1,2,3-三氮唑结构是一类非常重要的含氮杂环化合物，由3个氮原子和2个碳原子构建的五元杂环，分子式为c2n3h3。1,2,3-三氮唑具有特殊的平面刚性结构，使其拥有较强的嵌入dna的能力，同时具有大偶极矩，能够与不同生物靶点形成疏水、氢键、范德华力和偶极-偶极键等多种非共价相互作用力，另外，1,2,3-三氮唑的结构特征允许其作为酰胺，酯，羧酸，烯烃刚性类似物等的电子等价取代物，因此具有广谱的生物活性，常作为重要的
3、为寻找对egfr野生型肺癌细胞具有良好抑制效果的化合物，我们通过点击反应对吉非替尼进行了改造，在其结构上引入1,2,3-三氮唑基团，希望其能够对野生型肺癌细胞具有抑制效果。我们以吉非替尼为阳性对照，采用cck-8法对egfr野生型肺癌细胞h1299、a549和h1437进行体外抗肿瘤活性，并研究了对肿瘤细胞克隆形成、迁移能力以及凋亡的影响。
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且对肿瘤细胞具有良好抑制效果的吉非替尼链接三氮唑类衍生物及其制备方法。
2、本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，吉非替尼链接三氮唑类衍生物，其特征在于具有如下结构：其中r为苄基类结构。
3、本专利技术所述的的吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于：
4、本专利技术所述的吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于制备过程中的具体步骤为：
5、(1)：将一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到醋酸溶液中，体系降至10℃以下，逐滴加入一定量的硝酸和硫酸的混合液，加完后体系逐渐升至室温，体系在一定温度下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸与硫酸的投料量摩尔比为1：1～1.3：1～1.3；所述的反应温度为20～50℃。
6、(2)：将一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到硝基甲烷溶液中，体系降至10℃以下，逐滴加入一定量的硝酸甲酯，加完后体系逐渐升至室温，体系在一定温度下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸甲酯的投料量摩尔比为1：1～1.3；所述的反应温度为0～40℃。
7、(3)：将一定量的2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到无水甲醇溶液中，室温下，分批加入一定量的钯碳，加完后体系在对应温度下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系滤掉多余钯碳，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与钯碳的投料量摩尔比为1：0.02～0.2；所述的反应温度为20～60℃。
8、(4)：将一定量的2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与甲酸铵溶到dmf溶液中，体系升温下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；所述的2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与甲酸铵投料量摩尔比为1：3～1.6；所述的反应温度为120～170℃。
9、(5)：将一定量的2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与甲酸铵溶到dma或dmso溶液中，体系升温下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；所述的2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与甲酸铵投料量摩尔比为1：3～1.6；所述的反应温度为60～100℃，微波反应挡位设置6-8个挡位，时间设置：15min-30min。
10、(6)：将一定量的7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮溶到三氯氧磷溶液中，体系升温下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠调节水相体系ph至中性，用二氯甲烷萃取，分出有机相，再用无水硫酸镁进行干燥，过滤减压旋干，经柱层析纯化得到产品4-(3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)丙基)吗啉；所述的反应温度为60～100℃，反应时间：6h-18h。
11、(7)：将一定量的7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮溶到三氯氧磷溶液中，体系升温下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠调节水相体系ph至中性，用二氯甲烷萃取，分出有机相，再用无水硫酸镁进行干燥，过滤减压旋干，经柱层析纯化得到产品4-(3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)丙基)吗啉；所述的设置微波反应挡位设置6-8个挡位，温度设置60-120本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物及其制备方法和应用，其特征在于该吉非替尼链接三氮唑类衍生物的结构为：其中R为苄基类结构。
2.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于的具体过程为：将一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到醋酸溶液中，体系降至10℃以下，逐滴加入一定量的硝酸和硫酸的混合液，加完后体系逐渐升至室温，体系在一定温度下反应数小时，TLC监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸与硫酸的投料量摩尔比为1：1～1.3：1～1.3；所述的反应温度为20～50℃；或将一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到甲磺酸溶液中，体系降至10℃以下，逐滴加入一定量的硝酸和甲磺酸的混合液，加完后体系逐渐升至室温，体系在一定温度下反应数小时，TLC监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取
3.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于的具体过程为：将一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到硝基甲烷溶液中，体系降至10℃以下，体系用三氟化硼气体饱和，加入一定量的硝酸甲酯，加完后体系逐渐升至室温，体系在室温下反应至TLC监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸甲酯的投料量摩尔比为1：1～3。
4.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于的具体过程为：把一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到醋酸溶液中，配制成溶液A；再把一定量的硝酸和硫酸的混合液，溶解配置成溶液B；把A和B同时分别以一定流速通入微通道反应器中，反应器温度设置为0℃，待反应完成后，收集反应器排出的反应液，倾入冰水中，大量固体产品出现，用异丙醇重结晶后得到产品，得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸与硫酸的投料量摩尔比为1：1～2：1～3。
5.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于的具体过程为：将一定量的2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到无水甲醇溶液中，室温下，分批加入一定量的钯碳，加完后体系在对应温度下反应数小时，TLC监控反应，待反应完成后，体系滤掉多余钯碳，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与钯碳的投料量摩尔比为1：0.02～0.2；所述的反应温度为20～60℃。
6.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于的具体过程为：将一定量的2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与甲酸铵溶到DMF溶液中，体系升温下反应数小时，TLC监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；所述的2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与甲酸铵投料量摩尔比为1：3～1.6；所述的反应温度为120～170℃；或将一定量的2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与甲酸铵溶到DMA或DMSO溶液中，体系升温下反应数小时，TLC监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；所述的2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与甲酸铵投料量摩尔比为1：3～1.6；所述的反应温度为60～100℃，微波反应时间设置：15min-30min。
...【技术特征摘要】
1.一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物及其制备方法和应用，其特征在于该吉非替尼链接三氮唑类衍生物的结构为：其中r为苄基类结构。
2.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于的具体过程为：将一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到醋酸溶液中，体系降至10℃以下，逐滴加入一定量的硝酸和硫酸的混合液，加完后体系逐渐升至室温，体系在一定温度下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸与硫酸的投料量摩尔比为1：1～1.3：1～1.3；所述的反应温度为20～50℃；或将一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到甲磺酸溶液中，体系降至10℃以下，逐滴加入一定量的硝酸和甲磺酸的混合液，加完后体系逐渐升至室温，体系在一定温度下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸与甲磺酸的投料量摩尔比为1：1～1.3：1～1.3；所述的反应温度为20～50℃。
3.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于的具体过程为：将一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到硝基甲烷溶液中，体系降至10℃以下，体系用三氟化硼气体饱和，加入一定量的硝酸甲酯，加完后体系逐渐升至室温，体系在室温下反应至tlc监控反应，待反应完成后，体系加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水无水硫酸钠干燥，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸甲酯的投料量摩尔比为1：1～3。
4.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于的具体过程为：把一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到醋酸溶液中，配制成溶液a；再把一定量的硝酸和硫酸的混合液，溶解配置成溶液b；把a和b同时分别以一定流速通入微通道反应器中，反应器温度设置为0℃，待反应完成后，收集反应器排出的反应液，倾入冰水中，大量固体产品出现，用异丙醇重结晶后得到产品，得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸与硫酸的投料量摩尔比为1：1～2：1～3。
5.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于的具体过程为：将一定量的2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到无水甲醇溶液中，室温下，分批加入一定量的钯碳，加完后体系在对应温度下反应数小时，tlc监控反应，待反应完成后，体系滤掉多余钯碳，蒸干后粗品经柱层析纯化后得到2-胺基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与钯碳的投料量摩尔比为1：0.02～0.2；所述的反应温度为20～60℃。
6.根据权利要求1所述的一种吉非替尼链接三氮唑类...
【专利技术属性】
技术研发人员：高恩，吴紫源，王宜勉，王娅，王熙，刘子珺，毛龙飞，彭立增，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：
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