力格赛狄盐及其晶型、它们的制备方法和用途技术

本申请涉及力格赛狄盐及其晶型，与已知的力格赛狄盐相比，本申请的力格赛狄盐及其晶型在结晶度、结晶形态、吸湿性和稳定性方面具有优势。此外，本申请还涉及所述力格赛狄盐及其晶型的制备方法、其药物组合物、以及它们在用于制备治疗实体瘤疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】力格赛狄盐及其晶型、它们的制备方法和用途
本申请涉及药物化学结晶
具体地，涉及抗肿瘤药物力格赛狄的盐及其晶型，还涉及所述盐及其晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
技术介绍
力格赛狄是由OnconovaTherapeutics公司开发的小分子抗肿瘤化合物的化学名称为(E)-2，4，6-三甲氧基苯乙烯基-3-(羧甲胺基)-4-甲氧基苄基砜，又名(E)-2-(5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯胺基)乙酸。英文名称为Rigosertib，别名为ON01910，其化学结构式如下所示：力格赛狄是一种多激酶抑制剂，针对有丝分裂和PLK激酶途径。该药具有使细胞死亡的活性，可作用于94种不同肿瘤细胞系；该药还抑制一些多重耐药的肿瘤细胞系，能促进抗药性肿瘤中化学治疗剂的活性。目前临床实验应用力格赛狄钠盐，适应症包括骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、晚期肝癌、头颈癌、子宫颈癌、食管癌。目前，该药物针对高危险群MDS的临床III期已经开始。力格赛狄钠盐的给药方式包括静脉注射和口服。专利文献WO2006074149和WO2006104668公开了力格赛狄化合物及其合成方法，后者还提供了其钠盐的合成方法；专利文献WO2008088803描述了力格赛狄钠盐的提纯方法，同时公开了力格赛狄钾盐；专利文献WO2008027049公开了力格赛狄的熔点，公开了其钠盐的合成方法；但以上文献均未提及所述力格赛狄盐的具体物理形态、热分析和其它表征数据。此外，M.V.RamanaReddy等人(J.Med.Chem.2011，54，6254-6276)对力格赛狄钠盐进行了熔点和光敏性的说明。本申请人在研究中发现：按照WO2006104668制备的力格赛狄钠盐没有晶态，为无定形；由等温吸附曲线可知，极易吸湿，在20％～80％相对湿度下重量变化达21.5％；由氧化稳定性实验可知，该盐易被氧化，在装有过氧化氢脲的干燥器中放置5天，纯度降低了34.58％；由光照稳定性实验可知，光照不稳定，在光照条件为4500lx±500lx照度下放置5天，纯度降低了11.98％。鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发各方面性质更加稳定、更有利于成药的力格赛狄盐及晶型。
技术实现思路
本申请提供新的力格赛狄盐及其晶型，包括力格赛狄二乙胺盐、力格赛狄钙盐以及这些盐的晶型。与已知的力格赛狄钠盐相比，本申请的力格赛狄二乙胺盐及其晶型、力格赛狄钙盐及其晶型具有一种或多种更优越的性能，例如有利的结晶度、较佳的结晶形态、较低的吸湿性、较好的稳定性、较好的流动性和较好的制剂可加工性。本申请的内容之一是提供力格赛狄二乙胺盐及其晶型A、晶型B、晶型C以及它们的制备方法。所述力格赛狄二乙胺盐，是力格赛狄和二乙胺以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法采用下述方法中的任意一种：(1)形成力格赛狄游离酸在可溶溶剂中的溶液，加入二乙胺液体形成浆液并搅拌，将浆液浓缩至干，得到所述力格赛狄二乙胺盐。优选地，所述可溶溶剂选自醇或酮，优选为C1～C3醇或C3～C4酮，其中，所述C1～C3醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，C3～C4酮可以是丙酮、丁酮；在本专利技术的实施方案中，所述可溶溶剂更优选为乙醇或丙酮。优选地，所述力格赛狄游离酸与二乙胺的摩尔比为1∶1～1∶10，优选为1∶2～1∶5。优选地，所述制备温度为室温，所述浆液的搅拌时间为10～24小时，优选为10～16小时。优选地，所述力格赛狄游离酸在可溶溶剂中的浓度为10～50mg/mL，优选所述力格赛狄游离酸在醇溶剂中的浓度为10～25mg/mL，优选所述力格赛狄游离酸在酮溶剂中的浓度为16～50mg/mL。所述“浓缩至干”，可以采用本领域的常规操作，例如蒸发、蒸馏、挥发、冻干等，优选减压蒸发，压力小于0.09MPa。(2)将力格赛狄游离酸放置于充满二乙胺气体的环境中，得到力格赛狄二乙胺盐。优选地，放置温度为室温，放置时间为1～3天，优选1～2天。该制备方法的操作方式例如：在装有二乙胺的大容器中，放入装有力格赛狄游离酸的小容器，小容器敞口，大容器密封。根据上述两种制备方法得到的力格赛狄二乙胺盐均为油状物。优选地，本申请所述力格赛狄二乙胺盐为力格赛狄二乙胺盐晶型B(以下简称为“二乙胺盐晶型B”)，所述二乙胺盐晶型B以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.4±0.2°、10.2±0.2°、11.7±0.2°、13.0±0.2°、20.9±0.2°和23.4±0.2°。进一步地，所述二乙胺盐晶型B以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.4±0.2°、10.2±0.2°、11.7±0.2°、12.7±0.2°、13.0±0.2°、13.9±0.2°、16.4±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°和23.4±0.2°。更进一步地，所述二乙胺盐晶型B以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：非限制性地，所述二乙胺盐晶型B的一个典型实例具有如图7所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。二乙胺盐晶型B的偏正光显微镜(PLM)图谱显示为细小晶态颗粒。二乙胺盐晶型B的热重分析(TGA)图谱如图10所示。二乙胺盐晶型B的差热分析(DSC)图谱显示：在20～90℃有一宽大吸热峰，继而在90～140℃之间出现2个宽大的吸热峰。二乙胺盐晶型B的等温吸附曲线显示在20％～80％相对湿度范围内的重量变化约为3.4％。本申请的力格赛狄二乙胺盐晶型B与无定形力格赛狄钠盐相比，具有以下有益效果：1)由XRPD图可知，二乙胺盐晶型B具有更高的结晶度和结晶形态，具有更好的流动性和制剂可加工性；2)由等温吸附曲线可知，二乙胺盐晶型B具有较低的吸湿性；3)由稳定性实验可知，二乙胺盐晶型B具有较好的化学稳定性和晶型稳定性：氧化稳定性实验中，在装有过氧化氢脲的干燥器中放置5天，纯度降低仅8.95％(无定形力格赛狄钠盐为34.58％)且晶型保持不变。光照稳定性实验中，在光照条件为4500lx±500lx照度下放置5天，纯度降低仅3.19％(无定形力格赛狄钠盐为11.98％)且晶型保持不变。以上2)和3)均表明，本专利技术的二乙胺盐晶型B能够更好地对抗药物制剂和/或存储等过程中由环境湿气、光、氧气等外来因素所引起的含量不均匀以及纯度降低等问题，更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存，并降低由活性物质含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗效下降的风险。所述力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，包括以下步骤：将根据前述力格赛狄二乙胺盐的制备方法得到的力格赛狄二乙胺盐在相对湿度为75％～85％的环境内放置，获得力格赛狄二乙胺盐晶型B。优选地，放置温度为室温，放置时间为2～3天，优选为2天。优选地，所述相对湿度优选为85％。优选地，本申请所述力格赛狄二乙胺盐为力格赛狄二乙胺盐晶型A(以下简称为“二乙胺盐晶型A”)，所述二乙胺盐晶型A以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.3±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、20.3±0.2°和22.5±0.2°本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结构式如下所示的力格赛狄二乙胺盐：其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐为力格赛狄二乙胺盐晶型B，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：2.权利要求1所述力格赛狄二乙胺盐的晶型B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将力格赛狄二乙胺盐在相对湿度为75％～85％的环境中放置，获得力格赛狄二乙胺盐晶型B；所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法采用下述两种方法中的任意一种：(1)形成力格赛狄游离酸在可溶溶剂中的溶液，加入二乙胺液体形成浆液并搅拌，将浆液浓缩至干，得到所述力格赛狄二乙胺盐，所述可溶溶剂选自C1～C3醇或C3～C4酮；(2)将力格赛狄游离酸放置于充满二乙胺气体的环境中，得到力格赛狄二乙胺盐。3.根据权利要求2所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述放置温度为室温，放置时间为2～3天。4.根据权利要求3所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述放置时间为2天。5.根据权利要求2所述的力格赛狄二乙胺盐的晶型B的制备方法，其特征在于，所述相对湿度为85％。6.根据权利要求2所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(1)中，可溶溶剂为乙醇或丙酮。7.根据权利要求2所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(1)中，力格赛狄游离酸与二乙胺的摩尔比为1:1～1:10。8.根据权利要求7所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(1)中，力格赛狄游离酸与二乙胺的摩尔比为1:2～1:5。9.根据权利要求2所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(1)中，制备温度为室温，浆液的搅拌时间为10～24小时。10.根据权利要求9所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(1)中，浆液的搅拌时间为10～16小时。11.根据权利要求2所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(1)中，所述力格赛狄游离酸在可溶溶剂中的浓度为10～50mg/mL。12.根据权利要求11所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(1)中，所述力格赛狄游离酸在C1～C3醇溶剂中的浓度为10～25mg/mL。13.根据权利要求11所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(1)中，所述力格赛狄游离酸在C3～C4酮溶剂中的浓度为16～50mg/mL。14.根据权利要求2所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(2)中，放置温度为室温，放置时间为1～3天。15.根据权利要求14所述的力格赛狄二乙胺盐晶型B的制备方法，其特征在于，所述力格赛狄二乙胺盐的制备方法(2)中，放置时间为1～2天。16.结构式如下所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡晨阳，盛晓霞，盛晓红，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33