可用于治疗炎症和癌症的二芳基磺酰胺制造技术

可用于治疗癌症、炎症和炎症性障碍的式(I)的化合物和含有所述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗炎症和癌症的二芳基磺酰胺
本专利技术涉及新颖的磺酰胺衍生物、包含这些衍生物的药物组合物、它们的制备方法、以及用于在诊断方法、预防或治疗（例如用于治疗炎症和癌症）中使用的磺酰胺衍生物。
技术介绍
在二十世纪二十年代，OttoWarburg首次提出葡萄糖的非氧化代谢作为肿瘤的独特特征(Warburg,(1930)Ueberdenstoffwechseldertumoren(London:Constable);Warburg,(1956)Science123,309-314)。该假设此后已经引起了重大兴趣，尽管机理联系在以后的近100年来仍然在研究中。现在，使用18F-2-脱氧葡萄糖摄取的PET成像作为实体瘤的诊断工具，肿瘤的高葡萄糖流量在临床上得到利用。最近，癌细胞的能量加工已经受到新关注(例如VanderHeiden,等人,2009,Science324,1029)。据报道，由改变的肿瘤代谢引起的低氧微环境和由此导致的乳酸盐积累会预测转移潜力和治疗抗性，并从而预测癌症患者的存活(Brown,(1999)CancerRes.59,5863-5870;Walenta&Mu本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中n是0或1；A是O、S、‑CR4=CR4‑或‑CR4=N‑；R1选自：H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1‑C6烷基；和任选地被至少一个卤素取代的C1‑C6烷氧基；R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1‑C6烷基；C1‑C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1‑C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基‑C0‑C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1‑C6烷基羰基氨基；C1‑C6烷基磺酰基；羟基‑C0‑C6烷基，C1‑C6烷基羰基；羧基；C1‑C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基‑C0‑C3烷基；碳环基‑C2‑C3烯基；杂环...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.22 EP 11195456.6;2011.12.28 EP 11195962.3;1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中n是0或1；A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；R1选自：H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；苯基羰基氨基-C0-C2烷基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷氧基羰基；苯基-C0-C3烷基；和杂环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意苯基或杂环基任选地被至少一个R5取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环或5或6元杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；其中，R1、R2和R3不都是氢；每个R4独立地选自：H、卤素、苯基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；每个R5独立地选自：卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨基；氰基；硝基；仲或叔C1-C6烷基氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷硫基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；Ra选自：H和C1-C6烷基羰基；Rb选自：H，C1-C6烷基，被至少一个R6取代的C1-C6烷基；苯基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意杂环基是5或6元，且任意苯基或杂环基任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团；其中，Ra和Rb不都是H；每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧基羰基氨基；5或6元杂环基氨基；苯基氧基和5或6元杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，且任意5或6元苯基或杂环基任选地被至少一个R8取代；每个R7和R8独立地选自：C1-C6烷基；C1-C6烷氧基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基羰基；苯基-C0-C4烷基；硝基；卤素；氨甲酰基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；其中，所述化合物不是2-羟基-4-(4-丙基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，4-(4-乙基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-(4-丁基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-(3-溴苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-(4-(叔丁基)苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-(3-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，4-(3-氟苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸苯酯，4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸苯酯，2-羟基-4-(4-(4-氧代-1,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，2-羟基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，2-乙酰氧基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸，2-羟基-4-(3-(甲基氨甲酰基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-((3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，或者4-(4,5-二氯噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；且当A是-CR4=CR4-或-CR4=N-时，R2和R3之一选自：苯基-C0-C3烷基；和杂环基-C0-C3烷基；其中任意杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意苯基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环或5或6元杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；且当A是-CR4=CR4-或-CR4=N-时，R2选自：苯基-C0-C3烷基；和杂环基-C0-C3烷基；其中任意杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且R3选自：H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环或5或6元杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；且当A是O或S时，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；苯基羰基氨基-C0-C2烷基；C1-C6烷基羰基；和C1-C6烷氧基羰基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自：H；卤素；和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环或5或6元杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：H；卤素；C1-C6烷基；苯基-C0-C3烷基；和杂环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意苯基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环或5或6元杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：苯基-C0-C3烷基；和杂环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意苯基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环或5或6元杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是-CR4=CR4-或-CR4=N-。9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是-CR4=CR4-。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是S或O。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是H。13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式（ICa）表示其中，R1、R4、Ra、Rb和n如权利要求1中所定义，R2是被至少1个R5取代的苯基，且R3是H。14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被1或2个基团R5取代的苯基，所述基团R5选自羟基、C1-C3烷氧基和卤素。15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是5-氟-2-羟基苯基。16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是被1或2个甲氧基或乙氧基取代的C2-C4烷基。17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是羟基-C2-C4烷基。18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是四氢呋喃基-C1-C0烷基。19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自4-({[5-氯-4-(3-氟-4-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(4-溴-2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-[(1-苯并呋喃-2-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-({[2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，2-羟基-4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，4-{[(3-氯-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(4-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-{[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯，4-{[(4-溴-2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(4-氟-1-萘基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-[(联苯-4-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，4-[(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[(萘-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯，4-({[5-(二甲基氨基)萘-1-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-{[(5-{[(苯基羰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-({[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，4-({[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，4-{[(3-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-氯-2-甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-溴-2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-[(1-苯并噻吩-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(2,5-二氯-4-甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，4-{[(3,5-二溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-氯-4-甲基噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(3,4-二溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸乙酯，4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-(1H-吡咯-1-基)乙酯，4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(1H-吡咯-1-基)丙酯，4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯，4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(1H-咪唑-1-基)丙酯，4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酯，4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-乙氧基乙酯，4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸异丙酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸丁酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸苄酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸己酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸苯酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基甲酯，4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，4-[({5-氯-4-[3-(甲氧基羰基)苯基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-氯-4-{3-[(1-甲基乙氧基)羰基]苯基}噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-羟基丙酯，4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(二甲基氨基)丙酯，4-({[6-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-{[(2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，4-({[6-氯-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[5-(3-氨基苯基)-6-氯吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[6-氯-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(3’-氯联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-[(联苯-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-{[(3-吡啶-3-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，2-羟基-4-{[(3-吡啶-4-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，4-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-{[(3-喹啉-6-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，4-{[(3’-氨基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-{[(2’-硝基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，4-({[3-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-({[2'-(羟基甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，4-{[(3'-氰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，2-羟基-4-({[4'-(甲基硫烷基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，2-羟基-4-({[4'-(三氟甲氧基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，2-羟基-4-({[4'-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，4-({[4'-(二甲基氨甲酰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(4'-氨甲酰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[5-氯-4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[4-(3-乙酰基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-[({5-氯-4-[2-(羟基甲基)苯基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[5-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[4-(3-氨基苯基)-5-氯噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-{[(5-氯-4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[4-(4-氨甲酰基苯基)-5-氯噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，4-({[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻...

【专利技术属性】
技术研发人员：J马廷斯森，K费内加德，M杰斯森，R林戈姆，
申请(专利权)人：坎塞拉有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE