7-氨基-5-硫代-噻唑并[4,5-D]嘧啶的磷酸酯和膦酸酯衍生物及其在治疗与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的病况中的用途制造技术

提供一种式I化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】7-氨基-5-硫代-噻唑并[4,5-D]嘧啶的磷酸酯和膦酸酯衍生物及其在治疗与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的病况中的用途
本专利技术涉及新颖药学上活性化合物、包含这类化合物的药物组合物以及其药物用途。具体地说，本专利技术涉及趋化因子受体的拮抗剂和其在治疗与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病和病症中的用途。
技术介绍
在本说明书中对明显先前已出版文献的列举或论述未必应视为承认所述文献是目前先进技术的一部分或是公共常识。7-氨基-5-硫代-噻唑并[4,5-d]嘧啶，如(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]硫代}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(A)和5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(B)为已知的趋化因子受体的拮抗剂(等人《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,2013,56,3177-3190)。然而，这些化合物的水溶性差，使配制合适的药物剂型成为相当大的挑战。具体实施方式现已出人意料地发现如化合物A和B的化合物的某些磷酸酯衍生物提供优于已知的趋化因子受体拮抗剂的几个优点。除了显著改善水溶性之外，化合物还在水性条件下长期储存时更加稳定，并且与施用已知化合物相比，实现更高的血浆浓度。不希望被理论所束缚，据相信，由于这些化合物实现更高的血浆浓度，因此有理由相信，与施用已知拮抗剂相比，它们在经口施用后的首过代谢期间可能对肝脏的压力较小。因此，与已知的趋化因子受体拮抗剂相比，所述化合物在更高的剂量和/或更长期的治疗中可能具有更好的耐受性。在本专利技术的第一方面，提供一种式I化合物，其中R1表示芳基(例如苯基)或吡啶基，其均任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤基、-CN、-C(O)NR3R4、-S(O)2R5、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中后三个基团任选地被一个或多个F取代；R2表示H或任选地被一个或多个F取代的C1-6烷基；R3和R4各自独立地表示H或任选地被一个或多个F取代的C1-6烷基；R5表示任选地被一个或多个F取代的C1-6烷基；表示其中指示与分子其余部分的附接点；Q1和Q2各自独立地表示H或-PO(OR6)(OR7)；Q3表示H或-CH2OPO(OR6)(OR7)；并且Q4表示-CH2OPO(OR6)(OR7)；其中R6和R7各自独立地表示H、C1-4烷基或C2-4烯基；其中Q1和Q2、Q3或Q4中的至少一个表示-PO(OR6)(OR7)或-CH2OPO(OR6)(OR7)；或其药学上可接受的盐，所述化合物(包括药学上可接受的盐)在本文中可以被称为“本专利技术的化合物”。为了避免疑义，技术人员将理解，本文对本专利技术特定方面的化合物(如本专利技术的第一方面，即指如本专利技术的第一方面中定义的式I化合物)的提及将包括对所有实施例及其特定特征的提及，所述实施例和特定特征可进行组合以形成本专利技术的另外的实施例和特征。除非另外指示，否则本文中使用的全部技术与科学术语将具有本专利技术所属领域的普通技术人员理解的共同含义。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这类盐可通过常规手段形成，例如通过任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中使本专利技术化合物的游离酸或游离碱形式与适当酸或碱的一种或多种等效物反应，随后使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成。也可使用所属领域技术人员已知的技术来制备盐，如将盐形式的本专利技术的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐，例如使用适合的离子交换树脂。可提到的特定酸加成盐包括通过与相应酸反应形成的那些盐，从而使本专利技术化合物质子化，以形成羧酸盐(例如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基-苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化氢盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐)、磺酸盐(例如，苯磺酸盐，甲基-苯磺酸盐、溴-苯磺酸盐或氯-苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，丙磺酸盐，羟基-乙磺酸盐，1-萘-磺酸盐或2-萘-磺酸盐或1,5-萘-二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。可提到的特定碱加成盐包括通过与相应碱反应而形成的盐，由此从本专利技术化合物中去除质子，以与碱金属(如Na和K盐)、碱土金属(如Mg和Ca盐)、有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和缓血酸胺)以及无机碱(如氨水)形成盐。可提到的更特定的盐包括Li、Na、K和铵盐(包括单盐和二盐)。具体地说，对于其中R6和R7各自表示H的本专利技术的化合物，可提到的特定的盐包括二铵盐、二钠盐、二锂盐和二钾盐。为避免疑义，本专利技术的化合物可作为固体存在，并且因此本专利技术的范围包括其所有无定形的、结晶的和部分结晶形式，并且还可以作为油存在。在本专利技术化合物以晶体形式和部分晶体形式存在的情况下，这类形式可包括溶剂化物，其包括在本专利技术的范围内。为了避免疑义，本专利技术的化合物也可存在于溶液中(即在合适溶剂中的溶液中)。举例来说，本专利技术的化合物可以水性溶液形式存在，在此情况下，本专利技术的化合物可以其水合物的形式存在。本专利技术的化合物可含有双键(除非另有指示)，并且因此可作为关于每个单独双键的E(异侧)和Z(共同)几何异构体存在。除非另有说明，所有这类异构体和其混合物均包括在本专利技术的范围内。本专利技术的化合物还可表现出互变异性。所有互变异构形式和其混合物均包括在本专利技术的范围内(特别地具有足够稳定性以使其分离的那些)。本专利技术的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可表现出光学和/或非对映异构现象(即以对映异构或非对映异构形式存在)。可使用常规技术(例如色谱法或分级结晶)分离非对映异构体。可通过使用常规(例如分级结晶或HPLC)技术对外消旋或化合物的其它混合物进行分离，从而隔离各种立体异构体(即对映异构体)。替代地，可通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应，在不引起外消旋化或差向异构化的条件下从适当的光学活性起始材料中获得期望的对映体或非对映异构体(即“手性池”法)，所述手性助剂可随后在适当阶段通过衍生化(即归结，包括动态归本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180706 GB 1811169.01.一种式I化合物，



其中
R1表示芳基或吡啶基，其均任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤基、-CN、-C(O)NR3R4、-S(O)2R5、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述后三个基团任选地被一个或多个F取代；
R2表示H或任选地被一个或多个F取代的C1-6烷基；
R3和R4各自独立地表示H或任选地被一个或多个F取代的C1-6烷基；
R5表示任选地被一个或多个F取代的C1-6烷基；

表示
其中指示与所述分子其余部分的附接点。
Q1和Q2各自独立地表示H或-PO(OR6)(OR7)；
Q3表示H或-CH2OPO(OR6)(OR7)；并且
Q4表示-CH2OPO(OR6)(OR7)；
其中R6和R7各自独立地表示H、C1-4烷基或C2-4烯基；
其中Q1和Q2、Q3或Q4中的至少一个表示-PO(OR6)(OR7)或-CH2OPO(OR6)(OR7)；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示苯基或吡啶基，其均任选地被一个或多个氟、氯、溴、-CN、-C(O)NR3R4或-S(O)2Me基团取代。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示苯基或吡啶基，其均任选地被一个或多个氟、氯或溴基团取代。


4.根据权利要求2所述的化合物，其中R1表示苯基或5-氯吡啶-2-基。


5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R2表示任选地被一个或多个F取代的C1-6烷基。


6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中R2表示C1-3烷基。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2表示甲基。


8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中Q1和Q2、Q3或Q4中的一个表示-PO(OR6)(OR7)或-CH2OPO(OR6)(OR7)，并且其余的Q1和(如果存在)Q2或Q3表示H。


9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中表示


10.根据权利要求9所述的化合物，其中表示


11.根据权利要求9所述的化合物，其中表示


12.根据权利要求9到11中任一项所述的化合物，其中Q1表示-PO(OR6)(OR7)。


13.根据权利要求9或权利要求10所述的化合物，其中Q2表示-PO(OR6)(OR7)。


14.根据权利要求9或权利要求11所述的化合物，其中Q3表示-CH2OPO(OR6)(OR7)。


15.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中表示


16.根据权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式IA化合物，



其中R1、R2、Q1、Q2和如前述权利要求中任一项所定义，或其药学上可接受的盐。


17.根据权利要求1到16中任一项所述的化合物，其中R6和R7各自独立地表示C1-3烷基或H。


18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6和R7各自表示H。


19.根据权利要求17所述的化合物，其中R6和R7各自表示甲基或各自表示乙基。


20.根据权利要求17所述的化合物，其中R6表示异丙基并且R7表示H。


21.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为碱加成盐。


22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为铵盐或碱金属盐。


23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到22中任一项所述的化合物，包括其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺合。


24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含水和小于20％(w/w)的增溶赋形剂。


25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈水性溶液形式。


26.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物呈粉末形式。


27.根据权利要求1到22中任一项所述的化合物，包括其药学上可接受的盐，或根据权利要求23到26中任一项所述的药物组合物，其用于药品。


28.根据权利要求1到22中任一项所述的化合物，包括其药学上可接受的盐，或根据权利要求23到26中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症。


29.一种治疗和/或预防与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到22中任一项所述的化合物，包括其药学上可接受的盐，或根据权利要求23到2...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·瓦格伯格，S·比斯特朗姆，E·奥尔森，M·强森，
申请(专利权)人：坎塞拉有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE