【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于立体选择性制备手性2-[(杂)芳烷基硫基]嘧啶类的方法和可由其获得的产物
本专利技术涉及用于获得具有高手性纯度的化合物的新颖合成方法。具体来说，其涉及用于产生手性嘧啶的方法和其在制备药物活性化合物时作为中间体的用途。
技术介绍
本说明书中对显然先前公开的文献的列举或论述不必应视为承认所述文献是目前先进技术的一部分或是公共常识。已知7-氨基-5-硫代-噻唑并[4,5-d]嘧啶是趋化因子受体的拮抗剂(等人，《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》，2013，56，3177-3190)。在这些化合物当中，含有手性α-烷基支化的苯甲基硫醚基团的那些化合物引起大量关注。具体来说，已知化合物(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]硫代}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇是强力拮抗剂。分子顶部处的立体中心可以通过使用亮氨醇的所需对映异构体(其衍生于氨基酸亮氨酸，并且可以极高对映异构体纯度获得)来设定。然而，提供可扩展的途径以在第二立体中心(用*标记)提供足够的手性纯度已证实是一项重大挑战。在已公开的实验室规模途径(等人)中，此手性中心的立体化学是通过硫噻唑并嘧啶中间体与(R)-1-氯乙苯的反应在最终步骤中进行设定的，其产生9:1比率的非对映异构体，这有利于所需的R,S-非对映异构体。通过手性HPLC纯化，接着得到具有99.7％手性纯度的所需化合物。然而，以生产活性药物成分所需的规模进行手性HPLC是不可行的。6-氨基-2-...
【技术保护点】
1.一种用于制备式I化合物/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180515 GB 1807898.01.一种用于制备式I化合物
或其盐的方法，其中
R1表示任选地由一个或多个选自以下的基团取代的芳基或吡啶基：卤基、-CN、-C(O)NR3R4、-S(O)2R5；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中后三个基团任选地由一个或多个F取代；
R2表示任选地由一个或多个F取代的C1-6烷基；
R3和R4各自独立地表示H或任选地由一个或多个F取代的C1-6烷基；
R5表示任选地由一个或多个F取代的C1-6烷基；
所述方法包含以下步骤：
(i)形成式II化合物，
其中R1和R2如对于式I化合物所定义，且R6表示任选地由一个或多个F取代的C1-6烷基或任选地由一个或多个选自卤基、甲基和-NO2的基团取代的苯基；
此举通过在合适的碱B1和合适的溶剂S1的存在下使式III化合物与合适的磺化剂反应来实现，
其中R1和R2如对于式I或II化合物所定义；
并且随后
(ii)使所述式II化合物与式IV化合物反应，
其中M+表示Li+、Na+、K+或Cs+
其中所述式III化合物以单一对映异构体形式提供。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式II化合物在其用于步骤(ii)中之前不与来自步骤(i)的反应混合物分离。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中S1为溶剂，在所述溶剂中，在B1与所述磺化剂的离去基团之间形成的盐是不溶性的。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包含使式II化合物在合适溶剂S1中的溶液与式IV化合物在合适溶剂S2中的溶液缔合。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述方法还包含以下步骤：
(iii)通过在合适溶剂S2的存在下使式V化合物
与合适的碱B2反应来制备式IV化合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述式IV化合物的溶液是任选地在一个或多个纯化步骤之后从步骤(iii)获得。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中S1选自由以下组成的群组：二乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
8.根据权利要求7所述的方法，其中S1为甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中B1为有机胺碱。
10.根据权利要求9所述的方法，其中B1为三乙胺。
11.根据权利要求4到10中任一项所述的方法，其中S2为极性非质子溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中S2是N,N-二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中B2选自由以下组成的群组：氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化铯和碳酸铯。
14.根据权利要求13所述的方法，其中B2为氢氧化钠。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的方法，其中R1表示任选地由一个或多个选自卤基、-CN、-S...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·瓦格伯格，S·比斯特朗姆，
申请(专利权)人：坎塞拉有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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