可用作哺乳动物酪氨酸激酶ROR1活性抑制剂的2‑苯基‑3H‑咪唑并[4,5‑B]吡啶衍生物制造技术

式(I´)或(I´´)化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物是哺乳动物激酶活性、包括ROR1酪氨酸激酶活性的抑制剂，且可用于治疗与该活性相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作哺乳动物酪氨酸激酶ROR1活性抑制剂的2-苯基-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶衍生物
本专利技术涉及可用作哺乳动物激酶活性(包括ROR1酪氨酸激酶活性)抑制剂的某些2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物。本专利技术还涉及特定的2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物，所述衍生物可有益地用于治疗，例如用于治疗调节人类激酶活性有益处的医学病症。这种病症的实例包括各种过度增殖性疾病，例如血液肿瘤，如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)或套细胞淋巴瘤，以及实体肿瘤如肺、卵巢、乳腺或胰腺肿瘤。这种病症的其它实例包括肥胖相关的代谢并发症、自身免疫疾病和炎性病症。
技术介绍
慢性淋巴细胞性白血病(CLL)起源于B淋巴细胞，B淋巴细胞在活化和成熟阶段不同，其来源于具有不同免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因突变的抗原刺激过的B细胞(ChiorazziN等人,N.Engl.J.Med.,2005,352,804-15)。与具有未突变基因的患者相比，具有突变IgVH基因的患者具有更好的预后(DamleRN等人,Blood1999,94,1840-7；HamblinTJ等人,Blood,1999,94,1848-54)。全球基因表达谱研究已经揭示了，在突变和未突变的白血病B细胞中部分区别但总体重叠的表达谱，表明了共同的表型(KleinU等人,J.Exp.Med.,2001,194,1625-38；RosenwaldA等人,J.Exp.Med.,2001,194,1639-47)。基因表达谱研究表明，在CLL细胞中孤儿受体酪氨酸激酶(RTK)ROR1增加43.8倍(KleinU等人,J.Exp.Med.,2001,194,1625-38)。ROR1是与肌肉特异性激酶(MUSK)和Trk神经营养因子受体相关的孤儿受体的RTK家族成员(GlassDJ等人,Cell,1996,85,513-23；MasiakowskiP等人,J.Biol.Chem.,1992,267,26181-90；ValenzuelaDM等人,Neuron,1995,15,573-84)。ROR受体是参与信号转导、细胞-细胞相互作用、调节细胞增殖、分化、细胞代谢和存活的细胞表面受体(MasiakowskiP等人，Biol.Chem.,1992,267,26181-90；YodaA等人，J.Recept.SignalTransduct.Res.,2003,23,1-15)。它们在不同物种例如人、小鼠、果蝇和秀丽隐杆线虫(C.elegans)之间在进化上具有高度保守性，表现出重要的生物学功能。人ROR1基因具有长度为2814bp的编码区，具有预测的937个氨基酸的序列和105kDa的蛋白质大小，包括Ig-样结构域、富含半胱氨酸的结构域、kringle结构域、酪氨酸激酶结构域和富含脯氨酸的结构域(YodaA等人，J.Recept.SignalTransduct.Res.,2003,23,1-15)。ROR1位于染色体区1p31.3(http://www.ensembl.org)，在血液恶性肿瘤中染色体畸变在该染色体区不常见。人ROR1在心脏、肺和肾脏中以基因水平表达，但在胎盘、胰腺和骨骼肌中较少表达(ReddyUR等人，Oncogene,1996,13,1555-9)。重要的是，正常成年人组织和器官中几乎完全没有ROR1蛋白表达。ROR1最初从成神经细胞瘤细胞系克隆(MasiakowskiP等人，J.Biol.Chem.,1992,267,26181-90)，且随后将缺少整个细胞外结构域但包含跨膜结构域的较短形式从胎脑基因库中分离。已经报道了在胎儿和成年人中枢神经系统、人类白血病、淋巴瘤细胞系和源自神经外胚层的各种人类癌症中的截短的ROR1(t-Ror1)基因(ReddyUR等人，Oncogene,1996,13,1555-9)。还描述了包含短内含子7的外显子1-7的较短转录物，预测长度为393个氨基酸，分子量为44kDa(EnsemblID；ENSG00000185483)。慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的基因谱和蛋白质表达研究已显示ROR1的表达增加，而来自健康供体的成熟白细胞不表达该蛋白(DaneshManesh,AH等人，Int.J.Cancer,2008,123,1190-5)。在CLL细胞中用siRNA使ROR1沉默导致凋亡，而来自正常供体的B细胞的siRNA处理不会导致凋亡(Choudhury,A等人，Brit.J.Haematol.,2010,151,327-35)。急性骨髓性白血病(AML)干细胞(CD34+)可能潜在地解释了对一些细胞毒性药物的耐性。在体外测定中，对抗ROR1(UC99961)的嵌合抗体以剂量依赖性方式抑制ROR1+AML干细胞但不是ROR-AML细胞且不是正常CD34+干细胞的集落形成。结果表明，靶向ROR可能代表根除AML中恶性干细胞和潜在的其他难治性癌症-干细胞驱动的恶性肿瘤的重要组成部分(BalaianL等人，Blood,ASHAnnualMeeting)2012,Abstract2560)。在急性淋巴母细胞性白血病(ALL)中，ROR1以与前B细胞受体(pre-BCR)信号转导途径平衡的方式上调调节，导致AKT、ERK和MEK的激活。siRNA转染诱导ALL细胞的生长受损和细胞凋亡(BicoccaV等人，CancerCell,22,656-667,2012)。人乳腺癌细胞，但不是正常乳腺上皮细胞，也表达ROR1。激素受体阴性肿瘤患者以及细胞分化程度较低的患者(即预后差的患者)的ROR1表达强度较高。ROR1的沉默损害了人乳腺癌细胞在体外生长和在免疫缺陷小鼠中的生长。结果支持了这样一个概念，ROR1在乳腺癌中具有生物学和临床意义，可能是治疗的潜在靶点(ZangS等人,PLoSOne,7(3):e31127,2012)。在人肺腺癌细胞中，ROR1过度表达。ROR1激酶活性在增殖性PI3K/AKT和凋亡性p38信号转导之间维持有利的促存活平衡，部分地通过ROR1激酶依赖性src激活以及EGFR/ERBB3磷酸化和PI3K激活的激酶非依赖性维持。ROR1敲低在体外和体内有效抑制肺癌细胞的生长，不管EGFR状态如何，包括对EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼具有抗性的那些细胞。这些数据也表明ROR1在肺癌和靶向治疗的结构中的重要生物学作用(Yamaguchi等人，CancerCell,21,348-361,2012)。意外的是，CLL细胞表现出ERBB2的过度表达和src/PI3K、AKT/mTOR/CREB的磷酸化。该工作(见下文)中描述的ROR1酪氨酸激酶抑制剂在CLL细胞凋亡之前使ROR1/src/PI3K/AKT/mTOR/CREB脱磷酸化(本人未出版的报告)。在另一项研究中，许多实体肿瘤组织(肺、卵巢、胰腺)表达ROR1，但正常的细胞对应物不表达。ROR1表达与高级组织学和AKT和CREB的激活相关。使用shRNA使ROR1沉默诱导胰腺和卵巢癌细胞系的凋亡和ROR1蛋白以及活化的AKT和CREB的下调(ZhanS等人,American本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I´)或(I´´)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.02 EP 15153394.01.式(I´)或(I´´)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1或2；n为2或3；p为0或1；R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-Q-(CH2)x或R1a-X-；Q为O或S；X为1-3的整数；X为直接键或(CH2)s-Y-(CH2)t；Y为直接键、O或S；s为1或2；t为0或1；R1a为选自3-至6-元碳环基和5-至6-元杂环基的环状部分，所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代；每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、氰基、R1fR1gN、R1hS(O)2-、R1iS-、C3-C6碳环基和5-至6-元杂环基；且连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b可以与其连接的原子一起形成5-或6-元环；每个R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地选自H和C1-C6烷基；R2为H或C1-C6烷基；R3为卤素；j为0-4的整数；R4为C1-C3烷基；W为直接键、O、S、CRw1Rw2或NRw3；Rw1和Rw2独立地选自H和C1-C3烷基；Rw3为H或C1-C3烷基；v为1或2；每个R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基；k为0-2的整数；每个R7独立地选自卤素、C1-C3烷基和R7aO；每个R7a独立地选自C1-C3烷基；Z-R8为C(O)NR8R9或NR10C(O)R8；R8选自R8a(CR8bR8c)q-、R8dO-和C1-C6烷基，所述烷基任选地被选自R8eR8fN-和R8gO-的部分取代；q为0-2的整数；R8a为选自C3-C7碳环基和5-至7-元杂环基的环状部分，所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C5环烷基和R8hO；R8b和R8c独立地选自H和C1-C3烷基；或R8d为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R8e和R8f独立地选自H和C1-C6烷基；或R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基；R8g为H或C1-C6烷基；R8h为H或C1-C6烷基；R9为H或C1-C6烷基；或R8和R9与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基；R10为H或C1-C3烷基；且任何烷基为饱和或不饱和的且任选地被一个或多个F取代。2.根据权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中n为2。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或药学上可接受的盐，其中p为0。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基、C1-C6烷基-Q-(CH2)x或R1a-X-。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为R1a-X-。6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中X为(CH2)s-Y-(CH2)t。7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R1a为选自C3-C6环烷基、苯基和5-至6-元杂芳基的环状部分，所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代。8.根据权利要求1-7中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R1a为选自苯基和5-或6-元杂芳基的环状部分，所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代。9.根据权利要求1-8中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R1a为苯基，任选地被一个或多个R1b取代。10.根据权利要求1-9中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中W为O。11.根据权利要求1-10中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R8为C1-C6烷基，所述烷基任选地被选自NR8eR8f和OR8g的部分取代。12.根据权利要求1-10中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R8为R8a(CR8bR8c)q。13.根据权利要求1-12中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中Z-R8为C(O)NR8R9。14.根据权利要求1-12中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中Z-R8为NR10C(O)R8。15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，所述化合物为式(I´)化合物。16.根据权利要求1的化合物，其选自2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(7-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(7-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-3-基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-[4-(7-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(7-{[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(7-{[(1-苄基哌啶-4-基)甲基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺，2-[4-(7-{[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺，2-[4-(7-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(7-{[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(7-{[(1-苄基哌啶-4-基)甲基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(3,4-二氟苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(3,4-二氟苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3R)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3R)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(7-{[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(7-{[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(噻吩-3-基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(7-{[(3S)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({(3S)-1-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({(3S)-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-3-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(2-噻吩基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(2-甲基苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(2,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-[4-(7-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N,N-二甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(3-羟基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[4-(二氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(7-{[1-(4-乙酰氨基苄基)哌啶-4-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-乙氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-异丙氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(7-{[(1-苄基哌啶-4-基)甲基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基-3,5-二甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-羟基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-(哌啶-4-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[4-(二甲基氨基)苄基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[4-(甲基磺酰基)苄基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(2-噻吩基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-{4-[6-氯-7-({1-[4-(甲硫基)苄基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-异丙基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-(2-异丙氧基乙基)乙酰胺，3-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-甲基丙酰胺，3-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]丙酰胺，3-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-甲氧基丙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-溴-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-溴-7-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-溴-7-{[1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-(4-{6-溴-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-溴-7-{[(3S)-1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[3-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-(3-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-[3-(6-氯-7-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[3-(6-氯-7-{[1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[3-(7-{[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[3-(6-氯-7-{[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[3-(6-氯-7-{[(3S)-1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[3-(7-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-{3-[6-氯-7-({1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]哌啶-4-基}氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[3-(6-氯-7-{[1-(3-噻吩基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[3-(6-氯-7-{[1-(3-羟基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-氯-7-{[(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺,2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-异丙基乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-环戊基乙酰胺，2-(4-{6-溴-7-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲氧基乙酰胺,2-(4-{6-溴-7-[(1-丙基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺，2-[4-(6-溴-7-{[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-(2-异丙氧基乙基)乙酰胺,2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺,2-[4-(6-溴-7-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-(2-环己基乙基)乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-(环己基甲基)乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]乙酰胺,2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺，2-(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)乙酰胺，2-[4...

【专利技术属性】
技术研发人员：H梅尔斯特德特，S布伊斯特雷姆，J维伯格，E奥尔斯恩，
申请(专利权)人：坎塞拉有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE