调节激酶的化合物的固体形式制造技术

制备和表征作用于受体蛋白激酶c‑Kit和/或c‑Fms和/或Flt3的化合物[5‑(5‑氯‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑基甲基)‑吡啶‑2‑基]‑(6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基甲基)‑胺盐酸盐(化合物I)的固体形式和其游离碱。还提供使用所述固体形式的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节激酶的化合物的固体形式相关申请的交叉引用本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2015年5月6日提交的美国临时专利申请第62/157,902号的权益，所述申请特此以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术大体上涉及名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐的化合物I的固体形式、其游离碱的固体形式、化合物II、用于制备所述固体形式的方法和其使用的治疗方法。
技术介绍
仍需要开发用于患有或处于c-Kit和/或c-Fms和/或Flt3介导的疾病或病况的风险的受试者的有效疗法。用于治疗这类疾病和病况的合适化合物(包括化合物I和化合物II)公开于美国专利7,893,075、美国公开案第2014-0037617号和美国公开案第2013-0274259号中，所有这些专利的公开内容以全文引用的方式并入本文中。然而，迄今为止，化合物I在如本文所描述的具体结晶形式A到D中的任一个方面中是不为所知的。另外，迄今为止，化合物II在如本文所描述的具体结晶形式方面是不为所知的。
技术实现思路
本公开通过提供化合物I或化合物II的固体形式来满足这些需要等。本公开还提供化合物I或化合物II的结晶形式。本公开还提供包含化合物I或化合物II的固体形式的医药组合物。本公开还提供用于制备固体形式的方法和使用它们治疗c-Kit和/或c-Fms和/或Flt3介导的疾病或病况的方法。因此，一个实施例涉及化合物I的固体形式。另一个实施例涉及化合物I的多晶形式。另一个实施例涉及化合物I的结晶形式。在一个实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式A。在另一个实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式B。在另一个实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式C。在另一个实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式D。本公开还提供化合物II的固体形式。另一个实施例涉及化合物II的结晶形式。因此，一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I形式A)。化合物I形式A通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在7.1、22.9和27.6°2θ处。另一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I形式B)。化合物I形式B通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在6.6、23.2和28.1°2θ处。另一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I形式C)。化合物I形式C通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在7.3、23.3和28.2°2θ处。另一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐甲醇溶剂化物(化合物I形式D)。化合物I形式D通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在6.9、20.9和26.7°2θ处。另一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(化合物II)。化合物II通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在10.9、19.7和26.4°2θ处。一个实施例为医药组合物，其包含选自由化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C和化合物I形式D组成的组的化合物，结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于由选自c-Fms、c-Kit、Flt3或其组合的蛋白激酶和/或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于由选自c-Fms、c-Kit、Flt3或其组合的蛋白激酶和/或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于乳癌的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于丛状神经纤维瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于黑色素瘤或伴随KIT突变的不可切除性或转移性黑色素瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于神经胶母细胞瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于急性骨髓白血病的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。另一个实施例涉及用于治疗患有或处于卵巢癌的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。另一个实施例涉及制备包含化合物I形式C的胶囊，包含将化合物I形式C与药学上可接受的载剂或赋形剂组合。另一个实施例涉及制备包含化合物I形式C的片剂，包含将化合物I形式C与药学上可接受的载剂或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物I的固体形式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.06 US 62/157,9021.一种化合物I的固体形式：2.一种化合物I的多晶形式：3.一种化合物I的结晶形式：4.根据权利要求3所述的化合物I的结晶形式，为化合物I形式A。5.根据权利要求4所述的化合物I形式A，通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在7.1、22.9和27.6°2θ处的峰(±0.2°)。6.根据权利要求5所述的化合物I形式A，进一步包含：i)在21.7和23.7°2θ±0.2°处的峰；ii)基本上如图1中所示的衍射图；iii)包含在约231℃下的吸热的差示扫描量热法(DSC)热分析图；iv)基本上如图2中所示的DSC热分析图；v)基本上如图3中所示的包含热分析图的热解重量分析(TGA)；vi)基本上如图4中所示的动态气相吸附(DVS)曲线；或vii)基本上如图5中所示的拉曼光谱。7.根据权利要求3所述的化合物I的结晶形式，为化合物I形式B。8.根据权利要求7所述的化合物I形式B，通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在6.6、23.2和28.1°2θ处的峰(±0.2°)。9.根据权利要求8所述的化合物I形式B，进一步包含：i)在22.3和26.7°2θ±0.2°处的峰；ii)基本上如图6中所示的衍射图；iii)包含在约127℃和233℃下的吸热的差示扫描量热法(DSC)热分析图；iv)基本上如图7中所示的DSC热分析图；v)基本上如图8中所示的包含热分析图的热解重量分析(TGA)；或vii)基本上如图9中所示的拉曼光谱。10.根据权利要求3所述的化合物I的结晶形式，为化合物I形式C。11.根据权利要求10所述的化合物I形式C，通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在7.3、23.3和28.2°2θ处的峰(±0.2°)。12.根据权利要求11所述的化合物I形式C，进一步包含：i)在16.6和20.9°2θ±0.2°处的峰；ii)基本上如图10中所示的衍射图；iii)包含在约234℃下的吸热的差示扫描量热法(DSC)热分析图；iv)基本上如图11中所示的DSC热分析图；v)基本上如图12中所示的包含热分析图的热解重量分析(TGA)；或vi)基本上如图13中所示的动态气相吸附(DVS)曲线。13.根据权利要求3所述的化合物I的结晶形式，为化合物I形式D。14.根据权利要求13所述的化合物I形式D，其中所述结晶形式为甲醇溶剂化物，通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在6.9、20.9和26.7°2θ处的峰(±0.2°)。15.根据权利要求14所述的化合物I形式D，进一步包含：i)在12.9和24.0°2θ±0.2°处的峰；ii)基本上如图17中所示的衍射图；或iii)基本上如图23中所示的包含热分析图的热解重量分析(TGA)。16.一种化合物II的结晶形式：在使用通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在10.9、19.7和26.4°2θ处的峰(±0.2°)。17.根据权利要求16所述的结晶形式，进一步包含：i)在20.8和25.3°2θ±0.2°处的峰；ii)基本上如图20中所示的衍射图；iii)包含在约192℃下的吸热的差示扫描量热法(DSC)热分析图；iv)基本上如图21中所示的DSC热分析图；或v)基本上如图22中所示的动态气相吸附(DVS)曲线。18.一种医药组合物，所述医药组合物包含选自以下组成的组的化合物和药学上可接受的赋形剂：根据权利要求5所述的化合物I形式A、根据权利要求8所述的化合物I形式B、根据权利要求11所述的化合物I形式C、根据权利要求14所述的化合物I形式D或根据权利要求16所述的结晶化合物II。19.一种用于治疗患有或处于由选自c-fms、c-kit、Flt3或其组合的蛋白激酶和/或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况的风险的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者投与治疗有效量的根据权利要求5所述的化合物I形式A、根据权利要求8所述的化合物I形式B、根据权利要求11所述的化合物I形式C、根据权利要求14所述的化合物I形式D或根据权利要求16所述的结晶化合物II。20.一种用于治疗患有或处于由选自c-fms、c-kit、Flt3或其组合的蛋白激酶和/或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况的风险的受治疗者的方法，所述方法包含向所述受试者投与组合物，所述组合物包含有效量的根据权利要求5所述的化合物I形式A、根据权利要求8所述的化合物I形式B、根据权利要求11所述的化合物I形式C、根据权利要求14所述的化合物I形式D或根据权利要求16所述的结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述疾病或病况选自秃头症、脱发、创伤愈合、雄性型秃发(AGA)、癫痫症、创伤性脑损伤、tau蛋白病、ErdheimChester病、兰格汉氏细胞增多症、毛细胞白血病、非小细胞肺癌、硬皮病、眼前部疾病、眼后部疾病、溶酶体贮积疾病、干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、神经发炎、神经发炎性病症、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、成瘾病症、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌、脐尿管癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、神经胶瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉部癌瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰脏癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、肌瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST)、在身体潜在空间中引...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕拉巴·N·易卜拉欣，盖瑞·康拉德·威瑟，
申请(专利权)人：普莱希科公司，
类型：发明
国别省市：美国,US