一种治疗肝硬化的药物及其合成方法技术

本发明专利技术涉及一种具有化学式1所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药：

A drug for the treatment of liver cirrhosis and its synthetic method

The present invention relates to a compound with a chemical 1 structure or a pharmaceutically acceptable salt and prodrug:

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肝硬化的药物及其合成方法
本专利技术涉及一种具有抗肝纤维化和抗肝硬化作用的药物，以及所述药物的合成方法。
技术介绍
肝脏在生物异源物质的代谢和内源性物质的代谢起重要作用，它是协调酶反应和能量代谢的重要器官。在韩国的许多慢性疾病中，肝炎、肝硬化和肝癌是仅次于心血管疾病的最普遍和威胁生命最大的疾病。由于与发达国家相比韩国有相对更多的酗酒者，由狂欢酗酒导致的肝损伤的数量很多，所以在治疗肝疾病方面受到许多关注。从病毒感染和酗酒导致的慢性肝损伤经常会引起肝硬化和肝癌。考虑到肝组织的生理特征和重要意义，以及根据治疗和预防肝疾病的重要性，急需开发出治疗和预防肝损伤的药物。肝纤维化是肝脏病理改变中影响范围最大的一种疾病，是持续性肝损伤所共有的病理改变。我国是肝炎病毒感染的高发区，诱发肝纤维化几率非常高。肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化必经的中间环节，预防肝纤维化的发生或者对肝纤维化进行治疗，对于预防和治疗肝硬化具有重要意义。近年来，人们提出了在各环节上进行治疗的方法，但目前多数仍处于实验研究阶段，经过临床研究者较少，证明临床有效者更少。肝纤维化的形成机制非常复杂，许多体外及动物实验证实有效的治疗手段，用于临床后并未达到预期效果。理想的抗肝纤维化药物及手段应仅作用于肝脏，通过某种调控作用特异地抑制胶原等，而对机体无其他不良反应。随着生物化学、免疫组织化学、分子生物学技术的发展及对肝纤维化形成机制的不断认识，寻求更为有效的抗肝纤维化药物将会有突破性的进展。转化生长因子-β(TGF-β)是一种从肝巨噬细胞和Ito细胞中分泌的细胞因子，具有生理学上重要的生长调节和形态发生性质(Kingsley等人(1994)GenesDev.,8:133-46；Hoodless等人(1998)Curr.TopicsMicrobiol.Immunol.,228:235-72)。研究显示，TGF-β是肝纤维化的重要介质。此外，报道通过使用TGF-β抗体、反义RNA和修饰TGF-β受体而阻断TGF-β活性能明显降低肝纤维化。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种药物，其具有化学式1所示的结构，对肝纤维化和肝硬化具有预防和治疗作用，所述药物对于TGF-β受体具有抑制作用。因此，本专利技术提供了一种化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药：[化学式1]在化学式1中，R1、R2、R3系选自-H、卤素、-NO2、-CN、C3-6环烷基、-R5、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5及-N(R5)2；各个R4可以相同或不同，系选自-H、卤素、-CN、-R5、-OR5、-C(O)OR5、-N(R5)2、-C(O)N(R5)2及-NR5C(O)R5；R5独立地选自-H、C1-6烷基、6至10元芳基、5至10元杂芳基及4至10元杂环基；n表示0，1，2，3，4或5。本专利技术的目的还在于提供一种化学式1所示的化合物的合成方法，所述合成方法包含以下步骤：以三乙胺做碱，化学式2所示的化合物与β-氨基丙酸乙酯盐酸盐在室温下发生偶合反应，然后在NaOH作用下室温水解得到化学式3所示的化合物；在加热条件下，化学式3所示的化合物在P2O5和PPA(多聚磷酸)作用下关环得到化学式4所示的化合物；以三乙胺做碱，化学式4所示的化合物和化学式5所示的化合物在室温下反应得到化学式1所示的化合物；其中，R1-R4、n的定义如本文所示。本专利技术的目的还在于提供一种包含所述化合物或其药学上可接受的盐、前药作为活性成分的药物组合物。本专利技术的目的还在于提供所述化合物或其药学上可接受的盐、前药在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗肝纤维化或肝硬化。有益效果本专利技术化合物能以剂量依赖的方式抑制TGF-β表达，可以通过抑制TGF-β生产而用作肝的肝巨噬细胞中的抗纤维化和抗肝硬化药物；此外，通过给予本专利技术化合物，能够抑制由DMN导致的肝纤维化和肝损伤，并且具有优于辛伐他汀的疗效。因此，本专利技术化合物能够作为预防和治疗肝纤维化和肝硬化的药物。具体实施方式下文将详细的描述本专利技术。除非另外定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。本专利技术提供了一种化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药：[化学式1]在化学式1中，R1、R2、R3系选自-H、卤素、-NO2、-CN、C3-6环烷基、-R5、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5及-N(R5)2；各个R4可以相同或不同，系选自-H、卤素、-CN、-R5、-OR5、-C(O)OR5、-N(R5)2、-C(O)N(R5)2及-NR5C(O)R5；R5独立地选自-H、C1-6烷基、6至10元芳基、5至10元杂芳基及4至10元杂环基；n表示0，1，2，3，4或5。在本专利技术化合物的一个示例中，所述R1系选自-H、卤素、1-吡咯烷基及羟基。在本专利技术化合物的一个示例中，所述R2系选自-H及甲氨基。在本专利技术化合物的一个示例中，所述R3系选自-H。在本专利技术化合物的一个示例中，所述R4系选自-H、C1-6烷氧基、6至10元芳基及C1-6烷基。本专利技术优选的化合物是：定义及一般术语如本文所述，本专利技术化合物可视情况经一或多个取代基取代。除非另作说明，否则视情况经取代之基团可在该基团之每一可取代位置上具有取代基。当给定结构中一个以上的位置可经一个以上选自指定群之取代基取代时，每一位置上之取代基可相同或不同。所述取代基选自：-H、卤素、NO2、-CN、-R、-OR、-C(O)OR、-N(R)2、-C(O)N(R)、-NRC(O)R，各R独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、6至10元芳基、5至10元杂芳基及4至10元杂环基。由本专利技术所设想之取代基之选择及组合仅为使得形成稳定或化学可行性化合物的取代基及组合。该等精选物及组合将为一般技术者所知晓且可在无不当实验之情况下测定。如本文所用之术语[稳定]系指当经历允许化合物制造、侦测及在一些实施例中其回收、纯化且用于本文所揭示之一或多个目的之条件时大体上未改变之化合物。在一些实施例中，稳定化合物或化学可行性化合物为当在不存在水分或其它化学反应性条件的情况下保持在25℃或更低之温度历时至少一周时大体上不改变之化合物。本专利技术化学式1所示的化合物可以以一种药学上可接受的盐的形式使用，其中所述盐优选由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。此处，所述药学上可接受的盐表示任何如化学式1所示的化合物的有机或无机加成盐，其对患者相对无毒，并且具无害活性，其副作用不会降低所述化学式1所示基础化合物的有益效果。此处所述的酸加成盐能够从以下项中获得：无机酸如盐酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸、碳酸以及磷酸；或者有机酸例如柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、帕莫酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸以及丙二酸。诸如本专利技术化合物或本文中所揭示之其它化合物的化合物可以其游离形式(例如非晶形、结晶形式或多晶型)存在。在某些条件下，化合物亦可形成盐及/或其它多组份结晶形式(例如溶剂合物、水合物及共晶体)。如本文中所用，[溶剂合物]系指一或多个溶剂分子与本文中所揭示之化合物(或其盐或共晶体)的缔合物或复合物。[水合物]为特定本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药：[化学式1]

【技术特征摘要】
1.一种化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药：[化学式1]在化学式1中，R1、R2、R3系选自-H、卤素、-NO2、-CN、C3-6环烷基、-R5、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5及-N(R5)2；各个R4可以相同或不同，系选自-H、卤素、-CN、-R5、-OR5、-C(O)OR5、-N(R5)2、-C(O)N(R5)2及-NR5C(O)R5；R5独立地选自-H、C1-6烷基、6至10元芳基、5至10元杂芳基及4至10元杂环基；n表示0，1，2，3，4或5。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1系选自-H、卤素、1-吡咯烷基及羟基。3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其特征在于，所述R2系选自-H及甲氨基。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，所述R4系选自-H、C1-6烷氧基、6至10元芳基及C1-6烷基。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：卢丽岩，刘秀玉，郑秀英，闫俊凤，郭玲，张春红，于涛，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23