氮杂二环式化合物的结晶制造技术

本发明专利技术提供一种3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的稳定且口服吸收性优异的结晶。本发明专利技术的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少3个以上的特征峰。

Crystallization of two heterocyclic compounds

The invention provides a stable and orally absorbable crystal of 3 ethyl 4 {3 isopropyl 4 - (4 - (1 methyl 1H pyrazolyl 4 - base) - 1H - imidazole - 1 - base) - 1H pyrazole [3,4 b] pyridine - 1 - base} benzamide. The invention of the 3 - ethyl - 4 - {3 - isopropyl - 4 - (4 - (1 - methyl - 1H - pyrazole - 4 - YL) - 1H - imidazole - 1 - base) - II crystal 1H - pyrazolo [3,4 pyridine - b] - 1 - base} benzamide, which is characterized in that is selected from the angle of diffraction in powder X ray diffraction in (2 - + - 0.2 DEG) peaks at least 3 above 7.7 degrees, 8 degrees, 11.1 degrees, 12.5 degrees, 12.9 degrees, 15.2 degrees, 15.8 degrees, 17.2 degrees, 19 degrees, 22.5 degrees, 26.1 degrees and in 27.4 degrees.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氮杂二环式化合物的结晶
本专利技术涉及稳定且口服吸收性优异、作为抗肿瘤剂有用的氮杂二环式化合物的新型的结晶。
技术介绍
通常，作为医药品的有效活性成分使用化合物时，为了稳定地保持品质和/或使保管管理变得容易，需要化合物的化学上的稳定性和物理学上的稳定性。因此，优选得到的化合物为稳定的晶型，通常，选择最稳定晶型作为医药品用的原料药的先例很多。目前，作为抗肿瘤剂，报道了多种HSP90抑制剂，在专利文献1和2中，作为具有优异的HSP90抑制作用且表现出抗肿瘤活性的化合物，记载了3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺(以下也称为“化合物1”)。另一方面，通常情况下，在口服给药用的医药组合物中，除了有效成分的稳定性之外，还需求口服给药时的优异的吸收性，专利文献1和2完全没有关于化合物1结晶、以及该结晶的稳定性和口服吸收性的记载。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2012/093708号专利文献2：国际公开第2011/004610号
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题本专利技术的目的在于提供一种作为抗肿瘤剂有用的化合物1的稳定且口服吸收性优异的结晶。用于解决技术问题的手段本专利技术的专利技术人为了解决上述技术问题，在按照专利文献1中记载的制造方法合成化合物1时，得到了化合物1的I型结晶。但是，如后述的实施例所述，I型结晶的口服吸收性存在问题，因而进一步反复对结晶化条件进行了研究。结果发现通过将化合物1添加到特定的有机溶剂中使其悬浊，能够得到II型结晶，并且发现II型结晶与I型结晶相比，稳定性和口服吸收性优异，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供下述〔1〕～〔15〕。〔1〕一种3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少3个以上的特征峰。〔2〕如〔1〕所记载的II型结晶，其为在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少5个以上的特征峰的结晶。〔3〕如〔1〕或〔2〕所记载的II型结晶，通过差热－热重同时测定确定的吸热峰在270℃附近。〔4〕一种含有〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的医药组合物。〔5〕一种含有〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的口服给药用医药组合物。〔6〕一种含有〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的抗肿瘤剂。〔7〕〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶在制造医药组合物中的使用。〔8〕如〔7〕所记载的使用，其中，医药组合物是口服给药用医药组合物。〔9〕〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶在制造抗肿瘤剂中的使用。〔10〕如〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶，其作为医药使用。〔11〕如〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶，其用于肿瘤的治疗。〔12〕一种肿瘤的治疗方法，其包括向需要进行肿瘤治疗的对象给予有效量的〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的步骤。〔13〕一种〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的制造方法，包括：(1)将3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺在有机溶剂中加热悬浊，得到悬浊液的工序；和(2)由上述(1)中得到的悬浊液获得固态的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的工序。〔14〕如〔13〕所记载的II型结晶的制造方法，其中，有机溶剂为2－丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、环戊基甲基醚、甲乙酮、甲基异丁基酮、丙酮、乙腈或它们的混合溶剂。〔15〕一种〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的制造方法，包括：(1)将3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺在选自2－丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、环戊基甲基醚、甲乙酮、甲基异丁基酮、丙酮、乙腈以及它们的混合溶剂中的有机溶剂中悬浊，得到悬浊液的工序；和(2)由上述(1)中得到的悬浊液获得固态的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的工序。专利技术效果根据本专利技术，化合物1的II型结晶具有高稳定性和优异的口服吸收性，作为口服用医药品有用。附图说明图1表示化合物1的I型结晶的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(cps)、横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。图2表示化合物1的II型结晶的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(cps)、横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。图3表示化合物1的II型结晶的差示扫描量热(DSC)曲线。图4表示化合物1的II型结晶的血中浓度测定试验结果。具体实施方式本专利技术的化合物1是3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺(下述式)。已知化合物1具有HSP90抑制活性，表现出优异的抗肿瘤活性。其中，化合物1可以基于专利文献1和2中记载的制造方法合成。本专利技术的结晶只要含有化合物1的II型结晶即可，既可以是II型结晶的单一结晶，也可以是含有II型结晶以外的结晶的多晶型混合物。在本专利技术的结晶中，优选高纯度的II型结晶。具体而言，优选结晶的化学纯度在90％以上的II型结晶，更优选在95％以上，特别优选在98％以上。本专利技术的II型结晶能够通过将化合物1添加到特定的有机溶剂中使其悬浊而获得。具体而言，能够通过包括下述工序(1)和(2)的制造方法获得II型结晶：(1)将化合物1在有机溶剂中悬浊，得到悬浊液的工序，(2)由上述(1)中得到的悬浊液获得固态的化合物1的工序。在此，作为在有机溶剂中添加的化合物1，不管是否为结晶均可，但从得到高纯度的II型结晶的观点考虑，优选使用结晶的化合物1，特别优选使用化合物1的II型结晶。并且，在本专利技术的结晶化时可以使用晶种。从得到高纯度的II型结晶的观点考虑，优选II型结晶作为晶种。作为本专利技术的结晶化中使用的有机溶剂，可以例示：甲醇、正丙醇、2－丙醇、乙二醇等醇类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等脂肪族羧酸酯类；二乙基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1,4－二噁烷、四氢呋喃等醚类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮等酮类；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族溶剂；乙腈、N－甲基－2－吡咯烷酮、N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮和二甲基亚砜等非质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少3个以上的特征峰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.12 JP 2015-0975211.一种3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少3个以上的特征峰。2.如权利要求1所述的II型结晶，其特征在于：其为在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少5个以上的特征峰的结晶。3.如权利要求1或2所述的II型结晶，其特征在于：通过差热－热重同时测定确定的吸热峰在270℃附近。4.一种含有权利要求1～3中任一项所述的II型结晶的医药组合物。5.一种含有权利要求1～3中任一项所述的II型结晶的口服给药用医药组合物。6.一种含有权利要求1～3中任一项所述的II型结晶的抗肿瘤剂。7.权利要求1～3中任一项所述的II型结晶在制造医药组合物中的使用。8.如权利要求7所述的使用，其特征在于：医药组合物是口服给药用医药组合物。9.权利要求1～3中任一项所述的II型结晶在制造抗肿瘤剂中的使用。10.如权利要求1～3中任一项所述的II型结晶，其特征在于：其作为医药使用。11.如权利要求1～3中任一项所述的I...

【专利技术属性】
技术研发人员：宇野贵夫，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP