双环酮磺酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物，其中：式(II)为如本说明书中所定义的，

Double cyclic ketone sulfonamide compound

The present invention provides a formula (I) compound, in which the formula (II) is defined as in this specification,

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环酮磺酰胺化合物
本专利技术提供作为电压门控钠通道(Nav)、具体地为Nay1.7的抑制剂的化合物，并且所述化合物适用于治疗可通过抑制钠通道治疗的疾病，例如疼痛病症。本文还提供含有本专利技术的化合物的药物组合物。专利技术背景美国医学研究所的2011年度报导估计美国1亿成年人(大约人口的30％)罹患慢性疼痛(C&ENews，BethanyHalford，“ChangingtheChannel”，发布于3月24日)。慢性疼痛在定义上涉及疼痛路径中神经元的异常电尖峰：外周感觉神经元、脊髓神经元、脑疼痛基质(例如，躯体感觉皮质、岛叶皮质、前带皮质)中的神经元和/或脑干中的神经元。尽管这些神经元的放电可受到许多不同的受体、酶和生长因子的调节和管控，但在大多数神经元中，电尖峰的快速上升支是通过钠离子经由电压门控钠通道进入来产生的(HilleB，IonChannelsofExcitableMembranes.SinauerAssociates公司：SunderlandMA，第3版，2001)。电压门控钠通道存在9种不同的同种型(Nav1.1-Nav1.9)，并且其在组织(包括神经元和心脏以及骨骼肌)中具有不同的表达模式(Goldin，A.L，“Resurgenceofsodiumchannelresearch，”AnnRevPhysiol63：871-894，2001；Wood，J.N.和Boorman，J.“Voltage-gatedsodiumchannelblockers；targetvalidationandtherapeuticpotential”Curr.TopMed.Chem.5：529-537，2005)。Nav1.1和Nav1.2高度表达于脑中(Raymond，C.K.等人，J.Biol.Chem.(2004)279(44)：46234-41)并且对正常脑功能至关重要。人类中由Nav1.1突变引起的一些功能丧失可造成癫痫，可能是由于这些通道表达于抑制性神经元中(Yu，F.H.等人，Nat.Neuroscience(2006)，9(9)1142-1149)。Nav1.1还表达于周围神经系统中并且对外周中的Nav1.1的抑制可提供对疼痛的缓解。因此，尽管抑制Nav1.1可提供用于治疗疼痛的用途，但其也可不合意地可能导致焦虑和过度兴奋。Nav1.3主要表达于胎儿中枢神经系统中，并且在大鼠中发现表达在神经损伤后有所上调(Hains，B.D.等人，J.Neuroscience(2030)23(26)：8881-8892)。Nav1.4主要表达于骨骼肌中。基因及其产物的突变对肌肉功能具有显著影响，包括瘫痪(TamaokaA.，InternalMedicine(2003)，(9)：769-770)。Nav1.5主要表达于心肌细胞中，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦氏纤维。心脏动作电位的快速上升支(rapidupstroke)和经由心脏组织的快速脉冲传导是由于Nav1.5通道的开放引起。Nav1.5通道的突变造成心律不齐综合征，包括QTc延长、布鲁格达氏综合征(Brugadasyndrome，BS)、突发性夜间意外猝死综合征(SUNDS)和婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003)，3(3)：173-179)。Nav1.6是遍及中枢和周围神经系统表达的广泛分布的电压门控钠通道。Nav1.8主要表达于周围神经系统的感觉神经节中，例如背根神经节。未鉴别出可在人类中产生变化疼痛反应的Nav1.8突变。Nav1.8与大多数神经元Nav同种型的不同的处在于其对河豚毒素的抑制不敏感。Nav1.9与Nav1.8类似，也是主要表达于背根神经节神经元中的河豚毒素不敏感型钠通道(Dib-Hajj，S.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(15)：8963-8968)。来自若干独立遗传研究的最新证据已显示感觉疼痛需要河豚毒素敏感型电压门控钠离子通道Nav1.7(SCN9A)。严重慢性疼痛的罕见遗传形式即原发性红斑性肢端痛症和阵发性剧痛病症由增加Nav1.7的活性的突变引起(FertlemanC.R.，BakerM.D.，ParkerK.A.，MoffattS.等人，“SCN9Amutationsinparoxysmalextremepaindisorder：allelicvariantsunderliedistinctchanneldefectsandphenotypes，”Neuron52：767-774，2006；YangY.，WangY.，LiS等人，“MutationsinSCN9A，encodingasodiumchannelalphasubunit，inpatientswithprimaryerythermalgia，”J.Med.Genet.41：171-174，2004；DrenthJ.P.H.，teMorscheR.H.M.，GuilletG.，TaiebA.等人，“SCN9Amutationsdefineprimaryerythermalgiaasaneuropathicdisorderofvoltagegatedsodiumchannels，”JInvestDermatol124：1333-1338)。相反，两个单独临床研究已确定遗传病症先天性痛觉丧失(CIP)的根本原因是经由将蛋白质截短并破坏功能的突变而丧失Nav1.7的功能(CoxJ.J.，ReimannF，NicholasA.K.等人“AnSCN9Achannelopathvcausescongenitalinabilitytoexperiencepain，”Nature444：894-898，2006；GoldbergY.P.，MacFarlaneJ.，MacDonaldM.L.，ThompsonJ.等人“Loss-of-functionmutationsintheNav1.7geneunderliecongenitalindifferencetopaininmultiplehumanpopulations，”ClinGenet71：311-319，2007)。所述病症是以孟德尔隐性(Mendelianrecessive)方式以100％外显率遗传的。与CIP相关的表型具有极端性：报告受影响个体已经历无痛烧伤、分娩、阑尾炎和骨折，以及对疼痛的临床测量(例如针刺或腱压力)不敏感。但是，感觉、运动、自主功能和其他所测量功能均正常，并且所报告的唯一异常为嗅觉缺失(无法嗅闻)。这些研究指示，在疼痛路径中的许多可能的靶标中，Nav1.7管控对于疼痛知觉至关重要的一个或多个控制点。非选择性钠通道抑制剂(例如利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)和卡巴咪嗪(carbamazepine))显示在慢性疼痛(包括神经病性疼痛)中的临床功效，但其剂量和用途有限，这可能是由于对疼痛路径外的钠通道的效应引起的。利多卡因是医生针对小手术使用的局部麻醉剂。牙医诊所常用的努佛卡因(novocaine)也是如此。但这些化合物不能区分各种钠通道亚型，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.02 US 62/1272061.一种式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团：R1是5元、6元、7元、8元、9元或10元芳基或杂芳基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基或杂环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，或者所述环烷基或所述杂环烷基中的碳原子可为C＝O基团的一部分，并且所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-CN、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-C(＝O)ORa或-(CRbRb)nNRaRa；R2是C1-6烷基、或5元、6元、7元、8元、9元、10元芳基或杂芳基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基或杂环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，或者所述环烷基或所述杂环烷基中的碳原子可为C＝O基团的一部分，并且所述烷基、所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被1至5个独立地选自以下的R6取代基取代：卤代基、-CN、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-(CRbRb)mA、-C2-6烯基-A、-C2-6炔基-A或-O(CRbRb)m-A；每个R3独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；每个R4独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；每个R5独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；A是4元至9元芳基、杂芳基或杂环烷基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且所述芳基、所述杂芳基、所述杂环烷基或所述环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R7取代基取代：卤代基、-NRaRa、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(CRbRb)mOH、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-CN、-C(＝O)NRaRa、-O-(CRbRb)mB或-(CRbRb)mB；B是5元至6元芳基、杂芳基或杂环烷基或3元至5元环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R8取代基取代：卤代基、-NRaRa、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羟基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(＝O)NRaRa；每个Ra均独立地为H、卤代基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基或-OC1-6烷基；每个Rb均独立地为H、卤代基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基或-OC1-6烷基；每个Rc均独立地为H或-C1-6烷基；每个n均独立地为0、1、2、3或4；并且每个m均独立地为0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团是3.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团是4.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团是5.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团是6.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团是7.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团是8.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团是9.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体或非对映异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团是10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是6元芳基或6元杂芳基。11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基。12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是吡啶基。13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2被1至3个独立地选自以下的R6取代基取代：-OC1-6烷基、卤代基、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CRbRb)m-A或-C2-6炔基-A。14.如权利要求13所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在所述R6-(CRbRb)m-A基团中，A是选自苯基、吡啶基或嘧啶基的环，其中所述环被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R7取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3或-CN；每个Rb均独立地为H或-C1-6烷基；并且m为0或1。15.如权利要求13所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在所述R6-C2-6炔基-A基团中，A是被0个、1个、2个、3个或4个选自以下的R7取代基取代的C3-8环烷基环：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被3个R6取代基取代的苯基或吡啶基环，R6取代基包含：(a)在环D的邻位：R6选自甲基、甲氧基或乙氧基；(b)在环D...

【专利技术属性】
技术研发人员：M维斯，BC米尔格拉姆，T迪宁，J斯特尔沃根，A古斯曼佩雷斯，A贝奇奥，IE马克斯，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：美国,US