调节激酶的1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物的合成制造技术

本公开提供用于制备式(I)化合物：

Synthesis of 1H kinase pyrrolo [2,3 b] pyridine derivatives

The present disclosure is provided for a preparation type (I) compound:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年5月6日提交的美国临时申请第62/157,902号和2015年10月13日提交的美国临时申请第62/241,040号的权益，这两项申请均通过引用以其全文结合在此。
本公开大体上涉及用于制备调节激酶的化合物和其合成中间产物的有机合成方法的领域。
技术介绍
名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺的化合物，其也被称作派西尼布(pexidartinib)有效用于治疗患有或处于c-Kit和/或c-Fms和/或Flt3介导疾病或病况风险的受试者。用于治疗这类疾病和病况的合适化合物(包括派西尼布或其盐)公开于美国专利7,893,075、美国公开案第2014-0037617号和美国公开案第2013-0274259号，所有这些专利的公开内容以全文引用的方式并入本文中。仍需要开发用于高效制备派西尼布和其它类似分子的新通用和便捷方法，尤其是工业规模的方法。
技术实现思路
在一个实施例中，本公开提供用于制备式I化合物，所述式I化合物名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺：或其盐的方法。在另一个实施例中，本公开提供用于制备式II化合物的方法，所述式II化合物名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐：在另一个实施例中，本公开提供用于制备式III化合物：或其盐的方法；包含使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐：在加成条件下接触以提供式III化合物或其盐，其中每个PG独立地为保护基团。在另一个实施例中，本公开提供用于制备式IV化合物：或其盐的方法；包含使式III化合物：或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物或其盐，其中每个PG独立地为保护基团。在另一个实施例中，本公开提供用于制备式I化合物：或其盐的方法；包含使式IV化合物：或其盐；与式V化合物：或其盐，在还原胺化条件下接触以提供式I化合物或其盐。在另一个实施例中，本公开提供用于制备式I化合物：或其盐的方法，包含：a)使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐：在加成条件下接触以提供式III化合物：或其盐；b)使式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物：或其盐；和c)使式IV化合物或其盐与式V化合物：或其盐，在还原胺化条件下接触以提供式I化合物或其盐，其中每个PG独立地为保护基团。在另一个实施例中，本公开提供用于制备式II化合物的方法，所述式II化合物名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐：包含：a)使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐：在加成条件下接触以提供式III化合物：或其盐；b)使式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供式IV化合物：或其盐；c)使式IV化合物或其盐与式V化合物：或其盐，在还原胺化条件下接触以提供式I化合物：d)使式I化合物与HCl反应以提供式II化合物，其中每个PG独立地为保护基团。在另一个实施例中，本公开提供式III化合物：或其盐，其中每个PG独立地为保护基团。在另一个实施例中，本公开提供式IIIa化合物：或其盐。在另一个实施例中，本公开提供式IV化合物：或其盐。下文描述更具体的实施例。具体实施方式定义如本文所使用的，除非另外清晰地指明，否则应用以下定义。除非相反地明确指明，否则在本文所述的化学式内指定的所有原子(在提供的结构内或在与所述结构有关的变化的定义内)旨在包括原子的任何同位素。应理解，对于任何给定原子，同位素可基本上以根据其天然存在的比率存在，或可相对于一种或多种同位素使用本领域技术人员已知的合成方法增加一种或多种特定原子。因此，氢包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、15N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；等。根据本公开预期供使用的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。“水合物”是指由水分子与溶质的分子或离子的组合形成的络合物。“溶剂化物”是指由溶剂分子与溶质的分子或离子的组合形成的络合物。溶剂可为有机化合物、无机化合物或这两者的混合物。溶剂化物意指包括水合物、半水合物、通道水合物等。溶剂的一些实例包括(但不限于)甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。一般来说，溶剂化形式等同于未溶剂化形式并且涵盖于本公开的范围内。根据本公开预期供使用的某些化合物可呈多结晶或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式都等同地用于本公开预期的用途并且旨在本公开的范围内。如本文所使用，术语“盐”是指酸加成盐和碱加成盐。实例酸加成盐包括含有硫酸盐、氯化物、氢氯化物、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐的那些。盐可从酸获得，如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。当酸性官能团如羧酸或苯酚存在时，碱加成盐包括含有苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、甲葡胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的那些。举例来说，参见《雷明顿氏医药科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)》，第19版，马克出版公司(MackPublishingCo.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,PA)，第2卷，第1457、1995页。这类盐可使用合适对应碱制备。术语“USP水”意指水为在现行美国药典(USPharmacopeia)中的官方专论的对象。化合物可配制为盐或呈盐(包括药学上可接受的盐)的形式。预期盐形式包括(不限于)单、双、三、四等。术语“药学上可接受的”表示，考虑到待治疗的疾病或病况和相应投与途径，所指示的材料不具有将引起相当谨慎的医疗人员避免将所述材料投与到患者的特性。举例来说，例如，对于可注射物(injectibles)，通常要求这类材料基本上无菌。药学上可接受的盐可通过标准品技术制备。举例来说，化合物的游离碱形式可溶解于合适溶剂中，如含有适当酸的含水溶液或含水醇溶液，并且然后通过蒸发所述溶液而分离。在另一个实例中，盐可通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备。因此，例如，如果特定化合物为碱，那么期望的药学上可接受的盐可通过本领域中可用的任何合适方法制备，例如，用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等处理游离碱，或用有机酸如乙酸、马来酸、丁二酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式III化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.06 US 62/157,902;2015.10.13 US 62/241,0401.一种用于制备式III化合物：或其盐的方法；包含使式A化合物或其盐与式B化合物或其盐：在加成条件下接触以提供所述式III化合物或其盐，其中每个PG独立地为保护基团。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述加成条件包含碱和催化剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱选自以下组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述催化剂选自以下组成的组：四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6和15-冠-5。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述加成条件包含选自以下组成的组的溶剂：异丙醇、甲苯、乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧基乙醇、2-丙醇和二甲苯。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述加成条件包含在约15℃到约25℃范围内的温度。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述保护基团选自以下组成的组：叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基和9-芴基甲氧羰基。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述保护基团为叔丁氧基羰基。9.一种用于制备式IV化合物：或其盐的方法；包含使式III化合物：或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供所述式IV化合物或其盐，其中每个PG独立地为保护基团。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述N-去保护和醇还原条件包含三有机硅烷和三氟乙酸。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述三有机硅烷选自三乙基硅烷、三丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、三苯基硅烷和甲基二苯基硅烷组成的组。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述N-去保护和醇还原条件进一步包含选自以下组成的组的溶剂：乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮和二甲亚砜。13.一种用于制备式IV化合物：或其盐的方法，包含：a)根据权利要求1所述的方法，制备式III化合物：或其盐；和b)使所述式III化合物或其盐经受N-去保护和醇还原条件以提供所述式IV化合物或其盐，其中每个PG独立地为保护基团。14.一种用于制备式I化合物：或其盐的方法，包含：使式IV化合物：或其盐与式V化合物：或其盐在还原胺化条件下接触以提供所述式I化合物或其盐。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述还原胺化条件包含三乙基硅烷和三氟乙酸。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述还原胺化条件包含选自以下组成的组的溶剂：乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、2-丁酮和二甲亚砜。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕拉巴哈·N·易卜拉欣，金正义，松浦慎司，
申请(专利权)人：普莱希科公司，第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：美国,US