适用于治疗癌症的1‑(环)烷基吡啶‑2‑酮的三环稠合衍生物制造技术

本公开描述式I的杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，以及含有它们作为活性成分的药物组合物。本公开还描述上述化合物的合成和表征以显示高抗癌活性。本公开的化合物作为用于治疗、预防或抑制由一种或多种BET家族的溴结构域介导的疾病和病状的药物以及其在制造用于治疗、预防或抑制由一种或多种BET家族的溴结构域介导的疾病和病状的药物中的用途是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适用于治疗癌症的1-(环)烷基吡啶-2-酮的三环稠合衍生物
本公开涉及药物化学领域，并且更具体地涉及作为一种或多种BET家族的溴结构域的抑制剂的化合物的开发。本公开涉及式(I)的杂环化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，以及含有它们作为活性成分的药物组合物。本公开还涉及上述化合物的合成和表征以显示抗癌活性。本公开的化合物作为用于治疗、预防或抑制由一种或多种BET家族的溴结构域介导的疾病和病状的药物以及其在制造所述药物中的用途是有用的。
技术介绍
转录调控是细胞分化、增殖和细胞凋亡中的重要事件。一组基因的转录激活决定细胞功能，并通过多种因素严格调控。参与这一过程的调控机制之一是DNA的三级结构的改变，所述改变影响其目标DNA组团的转录因子。核小体完整性通过核心组蛋白的乙酰化状态调控，结果是可以进行转录。转录因子的调控被认为涉及染色质结构的变化。改变组蛋白蛋白质对核小体中的螺旋DNA的亲和力将改变染色质的结构。低乙酰化组蛋白被认为对DNA具有更大的亲和力并形成紧密结合的DNA-组蛋白复合物，并使得DNA不能进入转录调控。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的平衡活性控制。被称为BET蛋白的溴结构域和额外终端域蛋白质家族是组蛋白乙酰状态的读者，并改变染色质结构和基因表达。含BET家族的溴结构域的蛋白质包括四种蛋白质，即BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，其在各种组织中广泛表达，除了BRDT位于睾丸中。BRD蛋白中的每种含有能够结合组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基的串联溴结构域。据报道，BRD2和BRD3与活跃转录基因的组蛋白相关，并参与促进转录延伸(Leroy等人，Mol.Cell.200830(1)：51-60)，而BRD4似乎参与pTEF-[β]复合物募集至核糖体，其导致RNA聚合酶II的磷酸化并增加相邻基因的转录延伸。(Hargreaves等人，Cell，2009138(1)：129-145)。BRD4或BRD3可与NUT(睾丸中的核蛋白)融合，从而形成高度恶性形式的上皮瘤形成中新型融合癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等人，CancerResearch，2003，63，304-307和French等人，JournalofClinicalOncology，2004，22(20)，4135-4139)。数据表明BRD-NUT融合蛋白导致致癌作用(Oncogene，2008，27，2237-2242)。包括BRD4的BET蛋白已被证明是许多疾病如癌症、糖尿病、肥胖症、心血管病症和肾病症中的基因表达谱的重要调控因子。目前，若干BRD4抑制剂在诸如IBET-762、JQ1、OTX-015和RVX-2135的癌症的临床试验的各个阶段中(P.Filippakopoulos等人，NatureReviewDrugDiscovery，13，2014，337-356，M.Brand等人，ACSChem.Biol，10，2015，22-39)。Phase11期作为角鲨烯合酶抑制剂的三环芳基化合物已经在WO2008133288中公开用于治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症和低-HDL胆固醇血症和/或动脉硬化症。MasanoriIchikawa等人发表了描述角鲨烯合酶抑制剂DF4611(B)的论文(ACSMed.Chem.Lett.，2013，932-936)，并且NilsGriebenow等人发表了关于合成作为角鲨烯合酶抑制剂的新型4H，6H-[2]苯并氧杂卓并[4，5-c][1，2]噁唑(C)的论文(Bioorg.Med.Chem.Lett.21，2011，3648-3653)。尽管存在用于癌症的基于若干化学疗法和靶向疗法的药物，但仍然难以实现癌症的有效治疗。此外，获得抗性和疾病复发的发展是仍然需要解决的主要问题。尽管临床上以及临床前已知若干溴结构域抑制剂，但仍然需要发现具有合乎需要的类药属性的有效溴结构域抑制剂。因此，本专利技术提供了作为BRD4抑制剂的具有良好效力的新颖和药物样分子，所述分子可抑制组蛋白的乙酰化赖氨酸残基的结合以用于控制各种疾病中的基因表达。
技术实现思路
本公开基于表现出有利的抗癌性质的式I的化合物(参见下文)的开发。因此，本公开提供一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中--------是单键或双键；X选自-O-或-N-；n是0-6；R1选自烷基或环烷基；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、环烷基、环烷基氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基；R4选自氢、烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基；Z选自氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5、-NHCOR5或-NHSO2R5；并且R5和R6独立地选自氢、羟基、芳基、杂芳基、环烷基或烷基。本公开涉及一种组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物连同载体。本公开涉及一种药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，连同药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其它药物组合物组合。本公开还涉及一种通过施用治疗有效量的式(I)的新颖化合物或其药学上可接受的盐和/或前药来预防或治疗增生性疾病的方法。本公开涉及一种制备式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物的方法。参考以下描述，将更好地理解本主题的这些和其它特征、方面和优点。提供本概述以便以简化形式介绍一些概念。本概述并不意图标识出本公开的关键特征或必要特征，也不意图用于限制主题的范围。具体实施方式本领域的技术人员将意识到，本公开可进行除了具体描述的那些以外变化和修改。应理解本公开包括所有此类变化和修改。本公开还包括在本说明书本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.30 IN 1636/CHE/20151.一种式(I)的化合物其类似物、互变异构体形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、中间体、药学上可接受的盐、代谢物及其前药；其中：----是单键或双键；X选自-O-或-N-；n是0-6；R1选自烷基或环烷基；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、环烷基、环烷基氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基；R4选自氢、烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基；Z选自氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5、-NHCOR5或-NHSO2R5；R5和R6独立地选自氢、羟基、芳基、杂芳基、环烷基或烷基。2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，----是单键或双键；X选自-O-或-N-；n是0-1；R1选自C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2和R3独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，硝基，氰基，叠氮基，亚硝基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，-SO2-，氨基，肼基，甲酰基，C1-C8烷基，独立地被至多三个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C1-C8卤代烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷氧基；C5-C18芳基烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C18芳基、C2-C18杂环基、C2-C18杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳基烷基、C2-C18杂环基、C2-C18杂芳基和C2-C18杂芳基烷基；R4选自氢、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8环烷基烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳基烷基、C2-C18杂环基、C2-C18杂环基烷基、C2-C18杂芳基、C2-C18杂芳基烷基或C1-C8卤代烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯的取代基取代的，其中所述杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5、-NHCOR5或-NHSO2R5，其中R5和R6独立地选自氢、羟基、C5-C18芳基、C2-C18杂芳基、C3-C8环烷基或C1-C8烷基；其中R5和R6任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C5-C18芳基烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C18芳基、C2-C18杂环基、C2-C18杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、或任选取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基的基团。3.如权利要求2所述的式(I)的化合物，其中，----是单键或双键；X选自-O-或-N-；n是0-1；R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R2和R3独立地选自：氢、氟、氯、溴、碘；羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基，如三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基等；烷氧基、卤代烷氧基，如-OCH2Cl等；芳基烷氧基，如苄氧基、苯基乙氧基等；环烷基、环烷基氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基。R4选自氢和取代的或未取代的芳基，包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；杂芳基，包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和喹啉基；环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基；烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基；卤代烷基，包括三氯甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、三氯乙基、单氟甲基或单氯甲基；Z选自氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5、-NHCOR5或-NHSO2R5，其中R5和R6选自氢或取代的或未取代的芳基，包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；杂芳基，包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和喹啉基；环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基；烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基；R5和R6任选地被选自但不限于以下的一个或多个取代：卤素如氟、氯、溴、碘；羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基，如三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基等；烷氧基、卤代烷氧基，如-OCH2Cl等；芳基烷氧基，如苄氧基、苯基乙氧基等；环烷基、环烷基氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、或任选取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基的基团。4.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，----是单键；X是-O-；n是0-1；R1选自C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2是氢；R3选自：卤素，C1-C8烷基，被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C1-C8卤代烷基；C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基；C5-C18芳基烷氧基；C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C18芳基、C2-C18杂环基或C2-C18杂芳基；R4选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8环烷基烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳基烷基、C2-C18杂环基、C2-C18杂环基烷基、C2-C18杂芳基、C2-C18杂芳基烷基或C1-C8卤代烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯的取代基取代的；其中所述杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自由以下组成的组：氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5、-NHCOR5或-NHSO2R5；其中R5和R6独立地选自氢、羟基、C5-C18芳基、C2-C18杂芳基、C3-C8环烷基或C1-C8烷基；其中R5和R6任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C5-C18芳基烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C6-C18芳基、C2-C18杂环基或C2-C18杂芳基。5.如权利要求2所述的式(I)的化合物，其中，----是单键或双键；X选自-O-或-N-；n是0-1；R1选自C1-C2烷基；R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基和C1-C8卤代烷氧基；R4选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、C5-C18芳基、C2-C18杂芳基或C1-C8卤代烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基和氰基的取代基取代的，其中所述杂芳基含有至多三个选自O或N的杂原子；Z选自氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5或-NHCOR5，其中R5和R6独立地选自氢、C5-C18芳基或C1-C8烷基；其中R5和R6任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基和氰基的取代基取代。6.如权利要求2所述的式(I)的化合物，其中，R1选自甲基和异丙基；R2是氢；R3选自卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基；其中卤代烷基和卤代烷氧基被一个或多个选自氟和氯的取代基取代；R4选自氢、C1-C2烷基、C3-C5环烷基、C3-C5环烷基烷基、C5-C6芳基、C5-C6杂芳基或C1-C2卤代烷基，其中烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基和氰基的取代基取代的，其中所述杂芳基含有一个杂原子N；Z选自氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5或-NHCOR5，其中R5和R6独立地选自氢、C6芳基或C1-C3烷基；其中C6芳基被羟基取代。7.如权利要求4所述的式(I)的化合物，其中，----是单键；X是-O-；n是0-1；R1选自C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2是氢；R3选自卤素，C1-C8烷基，被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C1-C8卤代烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷氧基；C5-C18芳基烷氧基；C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C18芳基、C2-C18杂环基或C2-C18杂芳基；R4选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳基烷基、C2-C18杂环基、C2-C18杂芳基、C2-C18杂芳基烷基或C1-C8卤代烷基，其中烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯的取代基取代的；其中所述杂环基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自由以下组成的组：氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5、-NHCOR5或-NHSO2R5；R5和R6独立地选自氢、羟基、C5-C18芳基、C2-C18杂芳基、C3-C8环烷基或C1-C8烷基；其中R5和R6任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘；羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C5-C18芳基烷氧基、C3-C8环烷基；C3-C8环烷基氧基、C6-C18芳基、C2-C18杂环基或C2-C18杂芳基。8.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，----是双键；X是-N-；n是0-1；R1选自C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2是氢；R3选自卤素，C1-C8烷基，被至多三个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C1-C8卤代烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷氧基；C5-C18芳基烷氧基；C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C18芳基、C2-C18杂环基或C2-C18杂芳基；R4选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8环烷基烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳基烷基、C2-C18杂环基、C2-C18杂环基烷基、C2-C18杂芳基、C2-C18杂芳基烷基或C1-C8卤代烷基；其中烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯的取代基取代的；其中所述杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自由以下组成的组：氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5、-NHCOR5或-NHSO2R5；R5和R6独立地选自氢、羟基、C5-C18芳基、C2-C18杂芳基、C3-C8环烷基或C1-C8烷基；其中R5和R6任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自但不限于卤素如氟、氯、溴、碘；羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C5-C18芳基烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C6-C18芳基、C2-C18杂环基或C2-C18杂芳基。9.如权利要求6所述的式(I)的化合物，其中，----是双键；X是-N-；n是0-1；R1选自C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2是氢；R3选自卤素，C1-C8烷基，被至多3个选自氟、氯、溴、碘的卤素取代的C1-C8卤代烷基；C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基；C5-C18芳基烷氧基；C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C6-C18芳基、C2-C18杂环基或C5-C18杂芳基；R4选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳基烷基、C2-C18杂环基、C2-C18杂芳基、C2-C18杂芳基烷基或C1-C8卤代烷基；其中烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基的取代基取代的；其中所述杂环基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自由以下组成的组：氢、-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6、-NHCOOR5或-NHCOR5；其中R5和R6独立地选自氢、羟基、C6-C18芳基、C2-C18杂芳基、C3-C8环烷基或C1-C8烷基；其中R5和R6任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘；羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C5-C18芳基烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C18芳基、C2-C18杂环基或C2-C18杂芳基。10.一种式(Ia)的化合物，其中X选自-O-或-N-；n是0-1；R1选自C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2和R3独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，硝基，氰基，叠氮基，亚硝基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，-SO2-，氨基，肼基，甲酰基，C1-C8烷基，独立地被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C1-C8卤代烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷氧基；C5-C18芳基烷氧基；C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C18芳基、C2-C18杂环基、C2-C18杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、...

【专利技术属性】
技术研发人员：沙拉瓦南·瓦代夫卢，斯里达兰·拉加歌帕，穆卢干·赤纳帕图，帕万·库玛·戈德尔拉，达哈纳拉克什米·西瓦纳丹汉，钱德里卡·穆拉卡拉，
申请(专利权)人：朱比兰特生物系统有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN