一种2‑碘‑3‑溴‑5‑氯吡啶的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种2‑碘‑3‑溴‑5‑氯吡啶的制备工艺。以2‑氨基‑3‑溴‑5‑氯吡啶为原料，经一步反应合成得到目标产物2‑碘‑3‑溴‑5‑氯吡啶，总收率可达71.2％。该工艺路线原料价廉易得，反应条件温和、易控，后处理简便易行，产率高，易于工业化应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种2-碘-3-溴-5-氯吡啶的制备工艺。
技术介绍
近年来，吡啶及其衍生物的研究越来越受到国内外的重视，特别是含碘、溴、氯的新型卤代吡啶在医药、农药和化工领域有着非常重要的作用，成为合成农药和医药新药的创新方向。卤代吡啶的合成方法一般包括多卤代烃环合法和吡啶卤化法，但前者合成路线长，收率低，杂质多，合成难度大；而后者合成路线短，杂质少，合成难度较小，已成为卤代吡啶的主要合成方法。2-碘-3-溴-5-氯吡啶是合成治疗心血管病的PLK(Polo-likekinase)激酶抑制剂的重要中间体。仅有的工艺路线是FabriceCottet等人报道的，以2-氨基-3-溴-5-氯吡啶为起始原料，经溴代和碘代两步反应制得2-碘-3-溴-5-氯吡啶。此路线须经两步反应才能得到目标产物，总产率仅为53.7％。工艺路线中的反应条件苛刻，须在-75℃进行反应；副产物多，须经碱性氧化铝柱层析、重结晶等操作进行纯化，后处理操作麻烦。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：提供一种2-碘-3-溴-5-氯吡啶的合成工艺，以解决现有技术在制备2-碘-3-溴-5-氯吡啶时存在的反应条件苛刻难控制，副产物多，后处理麻烦，总产率较低等问题。本专利技术的技术方案：一种2-碘-3-溴-5-氯吡啶的制备方法，包括：包含以下步骤：以2-氨基-3-溴-5-氯吡啶为起始原料，经重氮化反应直接得到2-碘-3-溴-5-氯吡啶。其中所用的亚硝酸酯为亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸异丁酯。其中2-氨基-3-溴-5-氯吡啶与单质碘的摩尔比为1:1.5～2.5；与碘化亚铜的摩尔比为1:1～1.5；与亚硝酸酯的摩尔比为1:1.2～1.6。其中反应温度为：50～80℃；反应时间为：1～4h。本专利技术的有益效果：本专利技术通过使用价廉易得的2-氨基-3-溴-5-氯吡啶为原料，经一步反应合成得到目标产物2-碘-3-溴-5-氯吡啶，总收率可达71.2％。该工艺路线原料便宜易得，反应条件温和、易控，产品经过萃取、减压蒸干、打浆、抽滤等步骤就可以纯化，整条路线后处理未使用柱层析，n是一条环境友好、经济、安全、易于工业化实施的工艺路线。具体实施方式实施例1氮气保护下，在500mL三口瓶中依次加入乙腈(100mL)、单质碘(44.0g，173.5mmol)、碘化亚铜(18.4g，96.4mmol)和亚硝酸叔丁酯(13.9g，135.0mmol)，然后在冰浴下缓慢加入2-氨基-3-溴-5氯吡啶(20.0g，96.4mmol)，60℃反应2h。反应完毕，加入水(45mL)，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(45mL×1)淋洗，滤液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量甲醇打浆，抽滤，滤饼干燥后即得2-碘-3-溴-5-氯吡啶白色固体21.5g，收率为70.0％。1H-NMR(CDCl3，400MHz,)，δ：7.835(d,1H)，8.304(d,1H)；MS，m/z：323[M+H]+。实施例2氮气保护下，在500mL三口瓶中依次加入乙腈(100mL)、单质碘(48.9g，192.8mmol)、碘化亚铜(18.4g，96.4mmol)和亚硝酸叔丁酯(14.9g，144.6mmol)，然后在冰浴下缓慢加入2-氨基-3-溴-5氯吡啶(20.0g，96.4mmol)，60℃反应2h。反应完毕，加入水(45mL)，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(45mL×1)淋洗，滤液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和硫代硫酸钠水溶液(110mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量甲醇打浆，抽滤，滤饼干燥后即得2-碘-3-溴-5-氯吡啶白色固体21.4g，收率为69.6％。1H-NMR(CDCl3，400MHz,)，δ：7.835(d,1H)，8.304(d,1H)；MS，m/z：323[M+H]+。实施例3氮气保护下，在500mL三口瓶中依次加入乙腈(100mL)、单质碘(53.8g，212.1mmol)、碘化亚铜(20.2g，106.0mmol)和亚硝酸叔丁酯(13.9g，135.0mmol)，然后在冰浴下缓慢加入2-氨基-3-溴-5氯吡啶(20.0g，96.4mmol)，60℃反应2h。反应完毕，加入水(45mL)，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(45mL×1)淋洗，滤液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和硫代硫酸钠水溶液(110mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量甲醇打浆，抽滤，滤饼干燥后即得2-碘-3-溴-5-氯吡啶白色固体21.6g，收率为70.3％。1H-NMR(CDCl3，400MHz,)，δ：7.835(d,1H)，8.304(d,1H)；MS，m/z：323[M+H]+。实施例4氮气保护下，在500mL三口瓶中依次加入乙腈(100mL)、单质碘(48.9g，192.8mmol)、碘化亚铜(18.4g，96.4mmol)和亚硝酸异丙酯(10.3g，115.7mmol)，然后在冰浴下缓慢加入2-氨基-3-溴-5氯吡啶(20.0g，96.4mmol)，70℃反应1.5h。反应完毕，加入水(45mL)，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(45mL×1)淋洗，滤液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和硫代硫酸钠水溶液(110mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量甲醇打浆，抽滤，滤饼干燥后即得2-碘-3-溴-5-氯吡啶白色固体21.4g，收率为69.6％。1H-NMR(CDCl3，400MHz,)，δ：7.835(d,1H)，8.304(d,1H)；MS，m/z：323[M+H]+。实施例5氮气保护下，在500mL三口瓶中依次加入乙腈(100mL)、单质碘(46.5g，183.2mmol)、碘化亚铜(22.0g，115.7mmol)和亚硝酸异丁酯(13.9g，135.0mmol)，然后在冰浴下缓慢加入2-氨基-3-溴-5氯吡啶(20.0g，96.4mmol)，70℃反应1.5h。反应完毕，加入水(45mL)，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(45mL×1)淋洗，滤液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和硫代硫酸钠水溶液(110mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量甲醇打浆，抽滤，滤饼干燥后即得2-碘-3-溴-5-氯吡啶白色固体20.8g，收率为67.7％。1H-NMR(CDCl3，400MHz,)，δ：7.835(d,1H)，8.304(d,1H)；MS，m/z：323[M+H]+。实施例6氮气保护下，在500mL三口瓶中依次加入乙腈(100mL)、单质碘(51.4g，202.4mmol)、碘化亚铜(18.4g，96.4mmol)和亚硝酸叔丁酯(14.9g，144.6mmol)，然后在冰浴下缓慢加入2-氨基-3-溴-5氯吡啶(20.0g，96.4mmol)，60℃反应2h。反应完毕，加入水(45mL)，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(45mL×1)淋洗，滤液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和硫代硫酸钠水溶液(110mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量甲醇打浆，抽滤，滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑碘‑3‑溴‑5‑氯吡啶的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：以2‑氨基‑3‑溴‑5‑氯吡啶为起始原料，经重氮化反应直接得到2‑碘‑3‑溴‑5‑氯吡啶，

【技术特征摘要】
1.一种2-碘-3-溴-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：以2-氨基-3-溴-5-氯吡啶为起始原料，经重氮化反应直接得到2-碘-3-溴-5-氯吡啶，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所用的试剂为单质碘、碘化亚铜和亚硝酸酯。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所用的亚硝酸酯为亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸异丁酯。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：2-氨基-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵春深，柴慧芳，周志旭，乐意，刘力，滕明刚，黄筑艳，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52