一种来那度胺类似物制造技术

本发明专利技术提供了一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；

An amido analogue

The present invention provides a compound with the next (I) or its pharmaceutically acceptable salt;

【技术实现步骤摘要】
一种来那度胺类似物
本专利技术涉及制药
，尤其涉及一种来那度胺类似物。
技术介绍
来那度胺是Celgene公司研发的第2代口服免疫调节药物。来那度胺邻苯二酰环上C4位的氨基使得其化学性质比沙利度胺更加稳定，具有更强的抑制血管生成和免疫调节作用；而且相比沙利度胺，其临床应用更安全，不良反应更小，几乎无神经毒性和致畸性。美国食品和药物管理局(FDA)于2005年12月批准其用于骨髓异常增生综合征(MDS)的治疗，2006年6月批准其应用于多发性骨髓瘤(MM)的治疗，2013年3月批准其用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。目前在临床上，来那度胺主要用于多发性骨髓瘤的治疗，其免疫抑制作用有待进一步开发。我们对该药物进行结构的修饰与改造，希望获得新的化合物在免疫治疗，比如类风湿性关节炎等疾病方面具有更好的临床效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于揭示一种来那度胺类似物，并对现有技术中的来那度胺进行进一步修饰，以增强药物靶向性，提高对多发性骨髓瘤及关节炎等疾病实现更好的治疗效果。为实现上述目的，本专利技术提供了一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中，式(Ⅰ)中：A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)2NH-；B选自C和N；R选自H、CN、OH、NH2、Me、Et、CF3、CH2CF3、NHCH3、N(CH3)2或者卤素；R1选自OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6元环烷基、被取代的C3-C6元杂环烷基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6杂烷基、未取代的C3-C6元环烷基或者未取代的C3-C6元杂环烷基；R2及R3同时或者分别选自H、OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6元环烷基、被取代的C3-C6元杂环烷基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6杂烷基、未取代的C3-C6元环烷基或者未取代的C3-C6元杂环烷基。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术所述揭示的一种来那度胺类似物，能够有效且选择性地抑制JAK3并且阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达，经试验证明，对关节炎、多发性骨髓瘤等疾病取得了更为良好的治疗效果，并提高了用药的安全性与可靠性。具体实施方式下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。如无特殊说明，本说明书各实施例中的术语“室温”具体为23℃；术语“h”具体为时间计量单位：小时；术语“min”具体为时间计量单位：分钟；术语“ml”具体为体积单位：毫升；术语“L”具体为体积单位：升；术语“mol/L”具体为浓度单位。术语“mmol”具体为物质的量的单位，即毫摩尔；术语“mg”为重量单位，即毫克。本具体实施方式公开了一种来那度胺类似物，其具有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中，式(Ⅰ)中：A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)2NH-；B选自C和N；R选自H、CN、OH、NH2、Me、Et、CF3、CH2CF3、NHCH3、N(CH3)2或者卤素；R1选自OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6元环烷基、被取代的C3-C6元杂环烷基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6杂烷基、未取代的C3-C6元环烷基或者未取代的C3-C6元杂环烷基；R2及R3同时或者分别选自H、OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6元环烷基、被取代的C3-C6元杂环烷基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6杂烷基、未取代的C3-C6元环烷基或者未取代的C3-C6元杂环烷基。同时，本说明书还公开了一种式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法。该合成方法为10步反应(即步骤a～步骤j)，其合成路线所涉及的反应方程式如下所示：步骤a向50ml反应瓶中加入二氯甲烷10ml，2-氨基-4-硝基吡啶(215mg，1.4mmol)起始物1和2-溴-2氧代-乙酸乙酯(280ml，1.4mmol)，室温磁力搅拌反应1～2h，减压浓缩除去溶剂，残渣用10ml乙醇溶解后加热回流3h，TLC检测反应完全。反应液自然冷却至室温后减压浓缩除去乙醇。残留物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水层用二氯甲烷萃取，有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤并浓缩，残渣使用硅胶柱层析分离，得黄色固体，即得中间体2。步骤b常温条件下，将150mg中间体2溶于20ml浓度为1mol/L的无水乙醇，逐次加入2ml浓度为1mol/L盐酸和15mg二氧化铂，氮气保护，通入氢气(50psi)于50℃磁力搅拌反应16h，TLC检测反应完全，反应液浓缩过半，抽滤，得白色固体120mg，即得中间体3。步骤c将100mg中间体3和2-(对甲苯磺酰基)-4-氯-7-硝基-异吲哚啉-3-酮185mg溶解于5ml正丁醇，继续加入158mgDIEA(N,N-二异丙基乙胺)，磁力搅拌，加热至回流反应16h，TLC检测反应完全，反应液加压浓缩，残渣用10ml水稀释，水相乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并有机层溶液并使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压浓缩，残渣使用硅胶柱层析分离(PE:EA＝1：2)，得浅黄色固体68mg，即得中间体4。其中，PE为石油醚，EA为乙酸乙酯。步骤c中对残渣硅胶柱层析分离中所使用的洗脱液选自石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的摩尔比为1:2。步骤d冰浴条件，氮气保护，向250ml三口瓶中加入3.1g中间体4及THF120ml(具体为无水四氢呋喃)，磁力搅拌，分批加入NaH约500mg，保温反应1h，然后逐渐滴加碘甲烷约7.5g，滴加完毕，自然升温至室温，反应1h，TLC检测反应完全，加入10ml饱和氯化铵溶液萃灭反应，然后加入冰水50ml，DCM/MeOH(3:1)萃取3次，每次50ml，合并有机层溶液，并对有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩后得到中间体5，中间体5不经纯化，直接用于下一步反应。步骤e室温条件，将步骤d所得中间体5溶于20ml浓度为1mol/L的乙醇溶液中，加入乙醇钠1.0g，保温搅拌16～20h，TLC检测反应完全，反应液浓缩，残渣用50ml水稀释，分层，水层用二氯甲烷30ml萃取3次，合并有机层溶液，并对有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，残余物使用硅胶柱层析分离(洗脱液中DCM/MeOH＝1/1～10/1，摩尔比)，得到中间体6约58.9mg，产率58.2％。步骤f冰浴条件，将500mg中间体6溶于10mlTHF(无水四氢呋喃)，分批加入111mg四氢锂铝，加完后自然升温至室温反应2h，TLC检测反应完全，降温至0℃，加入冰水10ml萃灭，过滤，水层用DCM/MeOH(10:1)萃取3次，每次20ml，合并有机层溶液，并对有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
1.一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中，式(Ⅰ)中：A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)2NH-；B选自C和N；R选自H、CN、OH、NH2、Me、Et、CF3、CH2CF3、NHCH3、N(CH3)2或者卤素；R1选自OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，王彬彬，王庆林，孙益林，游本加，曹娜，
申请(专利权)人：无锡福祈制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32