一种尺寸可调的苝酰亚胺类多功能纳米颗粒及其制备与应用制造技术

本发明专利技术提供一种苝酰亚胺类化合物，其结构如下式(I)所示，其中，R可为甲氧基(‑OCH

【技术实现步骤摘要】
一种尺寸可调的苝酰亚胺类多功能纳米颗粒及其制备与应用
本专利技术属于生物医药工程领域，主要涉及一种尺寸不同的多功能纯有机苝酰亚胺纳米粒子的制备方法，基于该系列纳米粒子设计多模式成像，多功能靶向，光热治疗等生物材料。
技术介绍
纳米粒子的尺寸效应在生物医学领域起着重要的作用。比如在肿瘤学的研究中，人们研究了不同尺寸的金纳米粒子在肿瘤中富集的情况。在对30到100纳米的不同尺寸的金纳米的富集情况进行详细调查后，60纳米被认为是富集最好的尺寸。再比如，脑部缺血模型中，有机纳米粒子被用来进行缺血部位的荧光成像研究。人们发现在10,30和60纳米的材料中，30纳米是适合脑部缺血部位富集的最佳尺寸。所以，制备不同大小，多功能的纳米粒子可以促进其进一步临床转化，且具有重要意义。半导体纯有机纳米粒子由于其结构易于修饰，生物相容性好，稳定性好等优势，被广泛应用于荧光成像，光声成像等领域，例如，有机共轭高分子，聚吡咯等。最近，苝酰亚胺分子由于其优异的光学特性，良好的导电性以及热稳定性，且价格便宜，被广泛应用于生物、能源等重要领域。苝酰亚胺作为半导体有机小分子，被广泛用于光电器件等领域。然而，其生物领域的应用却仅限于目前报道的荧光成像。作为荧光成像分子，其固有的可见光吸收和发射严重制约了该类分子的进一步生物应用。光声成像是新兴的有望于用于临床诊断的成像手段，其造影剂的要求是具有强烈的近红外吸收，因此，设计合成近红外吸收的苝酰亚胺纳米粒子，使得苝酰亚胺有机会能够被应用于人体成像以及治疗。本专利技术创造性的设计合成了一系列的具有近红外吸收的苝酰亚胺衍生物，其特点在于具有两亲的结构，可以在水中自组装成不同大小的纳米粒子。而且，该类纳米粒子可以进行表面修饰，可以实现多模式成像，多功能靶向等功效。良好的生物相容性，尺寸可调性，以及表面多功能化，使得新型的苝酰亚胺纳米粒子有望应用于不同的生物应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是合成一种多功能的苝酰亚胺纳米颗粒。其优势在于：尺寸可调且结构稳定、均一；具有近红外吸收，可以作为光声成像造影剂；通过表面修饰可以实现多模式成像、多功能靶向、以及光热治疗。本专利技术的其他目的还在于提供制备所述的苝酰亚胺纳米颗粒的方法，具有简便易行的优点。本专利技术的目的还在于提供所述的苝酰亚胺纳米颗粒在制备诊断和/或治疗药物中的应用。本专利技术的技术方案如下：首先，提供一种苝酰亚胺类化合物，其结构如下式(I)所示：其中，R可为甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、马来酸酐(-MAL)、叠氮(-N3)或者羟基(-OH)；n代表聚乙二醇的重复单元数，可为10～120的整数；f和k分别代表不同长度的烷基链，分别可为1-50的整数，优选2～20的整数；最优选7-9的整数。本专利技术一种优选的方案中，所述的式(I)中的R为甲基或氨基。本专利技术另一种优选的方案中，所述的式(I)中的n取11、22、45、48、72或113。本专利技术最优选的苝酰亚胺类化合物，其结构如式(I)所示，其中R为甲基或氨基；n取48；f和k分别为7和9。本专利技术还提供制备所述苝酰亚胺类化合物的方法，包括：1)将二溴苝四酸酐和燕尾烷基胺反应，获得中间体I，所述中间体I具有两端都由酰胺键连接燕尾烷基链的对称性结构；所述的燕尾烷基胺碳原子数大于8；此步骤利用长烷基链改善了苝四酸酐的油溶性，使得其更加利于后续修饰；2)对步骤1)得到的中间体I结构中的二个溴原子分别进行吡咯烷的替换，得到中间体II；该步骤利用氮原子的供电子作用，使得苝酰亚胺能够拥有近红外吸收；3)将步骤2)得到的中间体II脱去一端的燕尾烷基链，得到具有不对称分子结构的中间体III；4)将步骤3)得到的中间体III与聚乙二醇衍生物反应，在其结构中引入聚乙二醇，得到本专利技术所述的苝酰亚胺类化合物；所述的聚乙二醇衍生物选自双端氨基聚乙二醇、叠氮聚乙二醇氨基、马来酸聚乙二醇氨基、甲氧基聚乙二醇胺、或单端氨基聚乙二醇中的任意一种。该步骤为该不对称分子提供了水溶性和生物相容性。本专利技术优选的所述制备方法中，步骤1)所述的燕尾烷基胺碳原子数为18～22；进一步优选20。本专利技术优选的所述制备方法中，步骤4)所述的聚乙二醇衍生物是双端氨基聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇胺中的任意一种。本专利技术所述合成的苝酰亚胺类化合物是一种不对称的苝酰亚胺分子，该类分子结构中包括：具有亲水性且分子量可选的聚乙二醇、近红外吸收的苝酰亚胺、以及可以促进组装的燕尾型烷基链。本专利技术进一步提供一种苝酰亚胺纳米粒子，它由本专利技术所述的苝酰亚胺类化合物分子自组装而成；所述的纳米粒子为核壳结构，表面覆盖有具有生物相容性的聚乙二醇和可以进行后续反应的活性基团，内部含有苝酰亚胺分子聚集体以及促进均匀组装的燕尾烷基链；所述的活性基团选自甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、马来酸酐(-MAL)、叠氮(-N3)或者羟基(-OH)中的任意一种。制备本专利技术所述的苝酰亚胺纳米粒子时，可以通过调节本专利技术所述的苝酰亚胺化合物分子在有机相中的浓度来控制苝酰亚胺分子在水中自组装后的纳米尺度。苝酰亚胺分子组装前，其浓度越大获得的纳米粒子的尺寸越大。经过不溶浓度的调节，最终可以得到一系列不同尺寸的(比如：30、60、100和200纳米)苝酰亚胺纳米粒子。本专利技术所述的苝酰亚胺纳米粒子形貌均一，且在水中具有非常低的临界聚集浓度，以至于其可以很容易在水中形成聚集体。本专利技术还提供所述的苝酰亚胺纳米粒子在制备诊断试剂和治疗药物中的应用。本专利技术一种优选的应用方案是所述的苝酰亚胺纳米粒子在制备治疗药物中的应用，即通过对所述的纳米粒子表面官能团进行功能化修饰，得到光热治疗试剂，用于多模式的成像模式下的肿瘤、炎症、血栓和/或淋巴系统等病灶部位的光热治疗。本专利技术一种优选的应用方案是所述的苝酰亚胺纳米粒子在制备诊断试剂中的应用，即通过对所述的纳米粒子表面官能团进行放射性标记或靶向修饰，得到靶向造影剂或显像剂，可以用于光声和正电子扫描成像、肿瘤或血栓的靶向造影、生物标记物的识别、淋巴系统的成像等多个领域。由于本专利技术所述的苝酰亚胺纳米粒子在近红外光700纳米处有很强的吸收，因此可以被用来作为光声成像造影剂和光热治疗试剂。此外，本专利技术的不同尺寸的苝酰亚胺纳米颗粒为研究不同尺寸纳米粒子在不同病灶部位的富集效率提供了可能。例如，淋巴结系统的成像，光声成像被认为是具有很大潜力能够临床转化的新型科技。光声成像具有可以手提造作性，具有侵袭性的实时监控病灶部位的能力，而且具有很高的空间分辨率。不同尺寸的苝酰亚胺纳米粒子为光声成像应用于临床淋巴结成像提供了可能。不同大小的纳米粒子可以实现不同速率的淋巴结富集，为手术导航，多级淋巴结活检提供了便利。不同大小的纳米粒子还可以进行多模式的病灶部位成像以及成像指导的光热治疗。与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有以下优点及效果：(1)整个分子的合成，其原料价格低廉，合成简单。(2)该类分子具有强烈的近红外吸收600-800nm。(3)通过对苝酰亚胺分子的不对称的合成方法的研究，制备出理想的油水两亲性分子，亲水部分只有生物相容性的聚乙二醇。(4)形成纳米粒子后，纳米粒子表面覆盖生物相容性的聚乙二醇，提供了体内长时间循环能力。(5)纳米粒子表面的官能团可以修饰多模式造影基团，多功能靶向基团，来进行生物医学中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苝酰亚胺类化合物，其结构如下式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种苝酰亚胺类化合物，其结构如下式(I)所示：其中，R可为甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、马来酸酐(-MAL)、叠氮(-N3)或者羟基(-OH)；n为10～120的整数；f和k分别为1-50的整数，优选2～20的整数；最优选7-9的整数。2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)中的R为甲基或氨基。3.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)中的n取11、22、45、48、72或113。4.权利要求1所述的化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示，其中R为甲基或氨基；n取48；f和k分别为7和9。5.制备权利要求1所述苝酰亚胺类化合物的方法，包括：1)将二溴苝四酸酐和燕尾烷基胺反应，获得中间体I，所述中间体I具有两端都由酰胺键连接燕尾烷基链的对称性结构；所述的燕尾烷基胺碳原子数大于8，优选18～22，进一步优选20；2)对步骤1)得到的中间体I结构中的二个溴原子分别进行吡咯烷的替换，得到中间体II；3)将步骤2)得到的中间体II脱去一端的燕尾烷基链，得到具有不对称分子结构的中间体III；4)将步骤3)得到的中间体III与聚乙二醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨震，陈小元，范曲立，宋继彬，
申请(专利权)人：南京邮电大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32