四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用技术

四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。为1‑(2‑(取代基氨基)‑5,8‑二氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(6H)‑基)‑3‑取代基丙‑2‑烯‑1‑酮类化合物，可作为JAK3抑制剂的应用。所述化合物为式(I)结构式表示的1‑(2‑(取代基氨基)‑5,8‑二氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(6H)‑基)‑3‑取代基丙‑2‑烯‑1‑酮类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子：

Four [3,4 d] hydrogen pyridine and pyrimidine compounds and preparation method and application thereof

Four [3,4 d] hydrogen pyridine and pyrimidine compounds and preparation method and application thereof, belonging to the field of pharmaceutical chemistry. 1 (2 (substituted amino) 5,8 two [3,4 d] hydrogen pyridine and pyrimidine 7 (6H) base) 3 C 2 allyl substituent 1 ketones, it can be used as JAK3 inhibitors. The compound type structure (I) said the 1 (2 (substituted amino) 5,8 two [3,4 d] hydrogen pyridine and pyrimidine 7 (6H) base) 3 C 2 allyl substituent 1 ketone compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof or prodrug molecules:

【技术实现步骤摘要】
四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，涉及1-(2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-3-取代基丙-2-烯-1-酮类化合物及其制备方法和应用。具体地说，是涉及不同取代基的1-(2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-3-取代基丙-2-烯-1-酮类化合物及其制备方法和作为用于JAK3抑制剂的应用。
技术介绍
JAK-STAT(signaltransducerandactivatorsoftranscription)通路信号传递在包括造血细胞在内的多种类型细胞的分化、增殖和存活中起着重要作用。JAK-STAT通路中，JAK蛋白与细胞因子受体近膜端连接，当细胞因子与其受体结合后，很可能导致受体胞内区域发生构象变化，与之相连接的JAK蛋白则发生自磷酸化，激活其激酶活性。活化的JAK蛋白将受体中特定酪氨酸进行磷酸化，诱导其构象变化，含有SH2结构域的蛋白则通过该结构域内的磷酸酪氨酸结合位点与受体中磷酸化的酪氨酸结合。由于STAT蛋白含有SH2结构域，因而可以被募集到受体并被活化，以同源或异源二聚体的形式进入细胞核，激活目的基因的转录进而影响基因表达水平，从而对造血以及免疫调节反应等细胞内过程产生调节作用。而许多疾病的发生伴随了JAK活性的异常增强或降低，如免疫缺陷、炎性疾病、血液疾病、自身免疫及骨髓增殖紊乱等，表明JAKs在这些疾病的发生及进展中起着重要作用。JAK蛋白是该通路中的重要成员，而其活性的异常提高往往导致疾病的发生。JAK是一种蛋白酪氨酸激酶(PTK)，迄今为止共发现4种家族成员:JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中，主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。JAK-3通过与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等I型细胞因子受体复合物中的γ链(γc)相结合，调节细胞信号传导。JAK3在JAK-STAT信号传递中具有重要作用，JAK3的突变或缺失往往导致严重的后果，如重症联合免疫缺陷(SCID)，对遗传性SCID患者的分析表明其中7％～14％的患者携带有JAK3基因的纯合突变，这些突变可能导致了JAK3表达或者功能的改变。此外，淋巴细胞分泌的数种白细胞介素具有促炎、抗炎的作用，在软骨组织的损伤修复中具有重要作用，而JAK3在淋巴细胞中高表达，在JAK-STAT信号传递及淋巴细胞功能调节中具有关键作用，因而JAK3在类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)的发病及治疗中也均是重要的因素。同时，由于JAK-STAT信号通路的广泛调节作用，银屑病、强直性脊柱炎、干眼症、克罗恩病等很多疾病的发生也涉及了JAK3的作用，由此JAK3作为信号传递成员在疾病发生中起到了关键作用。由于JAK3在细胞因子信号传递中具有极其重要的作用，且其仅在特定的组织中进行表达，因而抑制JAK3活性后导致免疫抑制但不会引发更多的非正常生理变化，也就意味着在疾病治疗中导致不良反应的概率更低，这使得JAK3成为研究免疫抑制剂的重要靶标。近些年来，JAK3已经成为非常有前景的药物靶点。因此，开发以JAK3为靶点的抑制剂成为药物化学界研究的热点并且已经有大量的JAK3抑制剂被报道出来。目前已有数个JAK3选择性抑制剂在疾病的治疗中表现出良好的疗效和光明的应用前景。从目前整体的研究来看，现有的JAK3抑制剂具有良好的治疗效果的同时，产生了一定的不良反应，这需要进行进一步的研究。已经被FDA批准的托法替尼，在特定测试条件下其并没有表现出显著的JAK3选择性。使用该药物后导致患者中出现感染的机会增加，而这种不良反应很可能是由于托法替尼对JAK2抑制活性所造成。因而提高JAK3抑制剂的选择性可能会显著降低部分抑制剂不良反应发生的几率。现在对于JAK3抑制剂的研究已经十分火热，但最终能都上市的药物仍然不多，获得的渠道也十分有限，并且已上市的药物在使用中会出现耐药性和副作用等问题，因此研究新型的JAK3抑制剂有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供1-(2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-3-取代基丙-2-烯-1-酮类化合物及其制备方法和作为用于JAK3抑制剂的应用。本专利技术提供了式(I)表示的1-(2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-3-取代基丙-2-烯-1-酮类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子：其中，R1表示-H，C1-C3的脂肪烃；R2表示-H，氨基取代的C1-C3的脂肪烃，含1-2个N或O杂原子的C4-C6环烷烃；本专利技术化合物均具有对JAK3激酶的抑制作用，可作为JAK3抑制剂应用。本专利技术还提供了1-(2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-3-取代基丙-2-烯-1-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：(a)N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，，加热反应，生成式(II)表示的4-[(二甲氨基)亚甲基]-3-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯；(b)将S-甲基异硫脲硫酸盐和乙醇钠溶于乙醇中，搅拌半小时后，加入式(II)化合物，加热回流进行反应，生成式(III)表示的化合物2-甲硫基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯；(c)将式(III)表示的化合物溶于二氯甲烷中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸，常温搅拌反应生成式(IV)表示的2-(甲基磺酰基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯；(d)将式(IV)表示的化合物与R1取代胺溶于乙醇中，加热回流，反应生成式(V)表示的2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯；其中，R1表示-H，C1-C3的脂肪烃；(e)将式(V)表示的化合物溶于二氯甲烷中，加入氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液，常温反应，生成(VI)表示的N-取代基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；(f)将式(VI)表示的化合物溶于二氯甲烷中，在0℃下加入R2取代丙烯酰氯和三乙胺，在0℃下反应2小时后，生成(I)表示的1-(2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-3-取代基丙-2-烯-1-酮；其中，R1取代胺R1NH2、R2取代丙烯酰氯：本专利技术方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。上述合成过程中的化学反应式如下：Reagentsandconditions:(a)N,N-Dimethylformamidedimethylacetal,DMF,80℃,12h；(b)Carbamimidothioicacid,EtONa,EtOH,80℃,12h；(c)1)mCPBA,DCM,r.t,12h,2)NaHCO3,Na2S2O3,2h；(d)NH2R1,EtOH,80℃；(e)HCl/EA,r.t,3h；(f)Et3N,DCM,0℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物，其特征在于，为1‑(2‑(取代基氨基)‑5,8‑二氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(6H)‑基)‑3‑取代基丙‑2‑烯‑1‑酮类化合物，结构式如下式(I)表示：

【技术特征摘要】
1.一种四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物，其特征在于，为1-(2-(取代基氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-3-取代基丙-2-烯-1-酮类化合物，结构式如下式(I)表示：其中，R1表示-H，C1-C3的脂肪烃；R2表示-H，氨基取代的C1-C3的脂肪烃，含1-2个N或O杂原子的C4-C6环烷烃。2.制备权利要求1所述的四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，，加热反应，生成式(II)表示的4-[(二甲氨基)亚甲基]-3-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯；(b)将S-甲基异硫脲硫酸盐和乙醇钠溶于乙醇中，搅拌半小时后，加入式(II)化合物，加热回流进行反应，生成式(III)表示的化合物2-甲硫基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯；(c)将式(III)表示的化合物溶于二氯甲烷中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸，常温搅拌反应生成式(IV)表示的2-(甲基磺酰基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯；(d)将式(IV)表示的化合物与R1取代胺溶于乙醇中，加热回流，反应生成式(V)表示的2-(取代基氨基)-5,8...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡利明，丁一鸣，郭爽，曾程初，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：北京,11