用于治疗精神分裂症的包含2‑((1‑(2‑(4‑氟苯基)‑2‑氧代乙基)哌啶‑4‑基)甲基)异吲哚啉‑1‑酮的组合物制造技术

本公开提供新型多晶型的化合物(I)：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗精神分裂症的包含2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的组合物交叉引用本申请要求保护2014年12月2日提交的美国临时申请序列号62/086,691和2015年10月29日提交的美国临时申请序列号62/248,071的益处，每个申请通过引用以其整体并入本文中。
在一些实施方案中，本专利技术涉及用于治疗患者中的精神分裂症的组合物和方法。专利技术背景根据世界卫生组织(WHO，2006)，精神分裂症是复杂的、挑战性和异质性精神病症，影响到的世界人口高达0.7%。患有精神分裂症的患者存在一系列症状，包括：阳性症状，例如妄想、幻觉、思维障碍和激动；阴性症状，例如心情平缓和日常生活中缺乏乐趣；认知症状，例如理解信息和作出决定的能力下降、难以专注和工作记忆功能降低；和睡眠障碍。精神分裂症的病因尚未完全理解。精神分裂症的病理生理学的一个主要解释性假说是多巴胺(DA)假说，其提议DA传送的极度活跃对紊乱的表达症状负责。这一假说是基于观察到有效治疗精神分裂症的药物具有阻断DAD2受体的共同特征。然而，这些所谓的典型抗精神病药与锥体束外症状(EPS)的很高发生率相关。此外，阴性症状和认知损害被认为对典型的抗精神病药相对没有响应。大多数当前批准的用于精神分裂症的疗法主要表现在控制阳性症状中的功效。2012年美国和五大欧盟市场估计有420万人患有精神分裂症。其中估计48%的患者主要经历阴性症状，而80%患有认知损害。此外，约50%的精神分裂症患者经历睡眠障碍，这可能进一步加剧阳性和阴性症状二者。在过去十年中引入所谓的非典型抗精神病药代表了治疗精神分裂症的重大进展。尽管这些非典型抗精神病药在化学结构和受体结合特征上差异很大，但它们具有血清素(5-羟色胺)2型受体(5-HT2A)的有效拮抗作用的特征。与典型的抗精神病药相比，高5-HT2A:D2亲和力比率被认为大大降低了诱导EPS的倾向。然而，尽管非典型抗精神病药具有耐受性的优点，但许多患者仍不顺从治疗。尽管非典型抗精神病药的EPS风险明显较低，但一些非典型抗精神病药所需的高剂量可能导致EPS发生率增加，并需要伴随药剂，例如抗帕金森药物。除EPS以外，抗精神病药引起广泛的副作用，包括镇静、抗胆碱能作用、催乳素升高、直立性低血压、体重增加、葡萄糖代谢改变和QTc延长。这些副作用可以影响患者对其治疗方案的顺从性。应当指出，对治疗方案的不顺从性是疾病复发的主要原因。虽然非典型抗精神病药在症状减轻和副作用特征方面提供优于典型抗精神病药的优点，但这些差异通常是适度的。某些患者群体对所有目前可获得的抗精神病药来说仍是难治的。仍在继续寻求解决这些问题的新试剂。本公开提供组合物、方法和试剂盒以解决用于治疗精神分裂症的长期和未满足的需求，其对于所有受试者，特别是那些没有被目前可用的疗法有效治疗的人来说是有效的。本公开的组合物、方法和试剂盒导致更大的患者顺从性。概述本专利技术提供新型多晶型的化合物(I)，(也称为MIN-101、CYR-101和MT-210)，其在精神病的动物模型中显示出有效性(也参见美国专利号7,166,617，其内容以其整体并入本文)。化合物(I)是属于新化学种类的抗精神病药，环状酰氨基衍生物。化学名称是2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1-酮单盐酸盐二水合物。本文所用的新型多晶型的化合物(I)：，2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1-酮单盐酸盐二水合物也称为形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O。在一个实施方案中，形式(A)的化合物(I)∙HCl·2H2O通过XRPD表征。在一个实施方案中，形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O通过IR表征。在一个实施方案中，形式(A)的化合物(I)∙HCl·2H2O通过1HNMR表征。在一个实施方案中，形式(A)的化合物(I)∙HCl·2H2O通过13CNMR表征。本公开提供制备形式(A)的化合物(I)∙HCl·2H2O的方法。本公开提供包含形式(A)的化合物(I)∙HCl·2H2O和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。本公开提供治疗神经精神疾病或紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O或其药物组合物。本公开提供治疗精神分裂症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O或其药物组合物。本公开涉及本专利技术的药物制剂在制造用于治疗精神分裂症的药物中的用途。本公开提供一种包含药物组合物和使用说明书的试剂盒，所述药物组合物包含形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O。除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有明确规定。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或试验，但在下文描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用并入。本文引用的参考文献不被认为是所要求保护的专利技术的现有技术。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性，而非限制性。从下面的详述和权利要求中，本公开的其它特征和优点将是显而易见的。附图简述当结合附图阅读时，将更好地理解本专利技术的上述概述以及以下详述。图1是说明MIN-101的血浆浓度-时间曲线的曲线图。图2是说明BFB-520的血浆浓度-时间曲线的曲线图。图3是说明BFB-999的血浆浓度-时间曲线的曲线图。图4是通过周期说明MIN-101、BFB-520和BFB-999的血浆浓度的曲线图。图5是说明BFB-520、BFB-999和CYR-101浓度的QTcF变化的一系列曲线图。图6是说明使用PSG和V-Watch监视睡眠的方案的图。图7是说明第1部分研究设计的图。图8是说明第2部分研究设计的图。图9是说明研究周期方案的图。图10是说明精神分裂症患者的IIB阶段的全球研究设计的图。图11是形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O的X射线粉末衍射。图12是形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O的IR光谱。图13是形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O的1H-NMR光谱。图14是形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O的13C-NMR光谱。图15是批次C001和V039SS(来自MTPC的次级参考标准)之间的IR光谱比较。图16是批次C001(来自PCAS)的1H-NMR光谱。图17是批次C001(来自PCAS)的13C-NMR光谱。图18是通过MALDI-TOF(来自MTPC)的形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O的质谱。图19是通过ESI电离批次C001(来自PCAS)的形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H2O的质谱。专利技术详述本公开提供用于治疗神经精神疾病或病症的组合物、方法和试剂盒。优选地，神经精神疾病或病症是精神分裂症。本公开的组合物和试剂盒包括药物组合物。本公开的组合物包含化合物(I)∙HCl∙2H2O的稳定多晶型，其优选为化合物(I)∙HCl·2H2O的形式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物(I)的结晶形式；

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.02 US 62/086691;2015.10.29 US 62/2480711.化合物(I)的结晶形式；包含化合物(I)∙HCl∙2H2O的多晶型形式(A)，且其中所述形式(A)具有X射线粉末衍射图，其至少一个主峰基本上类似于图11中所示的至少一个主峰。2.权利要求1的结晶形式，其中所述形式(A)具有在约7.6和14.3°2θ下使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图峰。3.权利要求1或2的结晶形式，其中所述形式(A)具有在约7.6、14.3和14.7°2θ下使用CuKα辐射的X射线粉末衍射峰。4.权利要求1-3中任一项的结晶形式，其中所述形式(A)具有在约7.6、14.3和27.5°2θ下使用CuKα辐射的X射线粉末衍射峰。5.权利要求1-4中任一项的结晶形式，其中所述形式(A)具有在约7.6、14.3、14.7和27.5°2θ下使用CuKα辐射的X射线粉末衍射峰。6.权利要求1-5中任一项的结晶形式，其中所述形式(A)具有在约7.6、14.3、14.7、18.6和27.5°2θ下使用CuKα辐射的X射线粉末衍射峰。7.权利要求1-6中任一项的结晶形式，其中所述形式(A)具有在约7.6、14.3、14.7、14.9、18.6、27.5和30.1°2θ下使用CuKα辐射的X射线粉末衍射峰。8.权利要求1-7中任一项的结晶形式，其中所述形式(A)具有在约7.6、11.2、14.3、14.7、14.9、18.6、22.0、25.9、27.5和30.1°2θ下使用CuKα辐射的X射线粉末衍射峰。9.一种包含化合物(I)的药物制剂；其中所述制剂包含释放调节剂，所述释放调节剂在将约1-100mg剂量的制剂施用于人时，提供低于50ng/mL的化合物(I)或化合物(I)∙HCl∙2H2O的多晶型形式(A)的最大血浆浓度(Cmax)。10.权利要求9的药物制剂，这时化合物(I)以化合物(I)∙HCl∙2H2O的多晶型形式(A)存在。11.权利要求10的药物制剂，其包含约10-75mg化合物(I)或化合物(I)∙HCl∙2H2O的多晶型形式(A)。12.权利要求10的药物制剂，其包含约15-65mg化合物(I)或化合物(I)∙HCl∙2H2O的多晶型形式(A)。13.权利要求10的药物制剂，其包含约16mg、约32mg、约40mg或约64mg的化合物(I)或化合物(I)∙HCl∙2H2O的多晶型形式(A)。14.权利要求10的药物制剂，其中所述释放调节剂是羟丙甲纤维素。15.权利要求9-14的药物制剂，还包含填料、助流剂和润滑剂。16.权利要求15的药物制剂，其中所述填料是微晶纤维素、乳糖或其组合。17.权利要求15的药物制剂，其中所述助流剂是无水硅胶。18.权利要求15的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁、Ko...

【专利技术属性】
技术研发人员：R鲁斯林格，奥山昌弘，N罗尔，S瓦纳，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP