经修饰的FVII用于治疗ARDS制造技术

本发明专利技术涉及经修饰的Ⅶ因子用于制备治疗人急性肺损伤（ＡＬＩ）或急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）的药物的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及经修饰的FVII用于制备治疗急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的药物的用途，还涉及治疗ALI和ARDS的方法。本专利技术还涉及经修饰的FVII用于制备预防或最小化与ALI或ARDS相关的慢性器官衰竭，以及预防或最小化所述慢性器官衰竭的药物的用途。
技术介绍
急性呼吸窘迫综合征(“ARDS”)是在例如创伤患者体内产生的全身性炎症反应综合征(SIRS)现象。该综合征是急性病症，其特征在于全身性炎症介质释放和内皮细胞的普遍活化，最终导致多器官功能异常综合征。感染性损伤(如脓毒病)以及非-感染性病因(如创伤和组织损伤)可产生SIRS并表现出ARDS。ARDS被描述为“炎症和增加的透性的综合征，所述透性增加与临床、放射学和生理学异常的相互影响因素相关”(Am-European Consensusfrom 1994)。它作为急性疾病或损伤，如脓毒病、肺炎、吸入、局部缺血(循环停止、出血性休克)、创伤等的并发症出现。在ARDS患者体内，肺的微管、间质和肺泡间隙是血纤蛋白沉积的主要目标。这主要是因为肺的表面积大(70m2)，以及接受全部心输出量的肺毛细管位置所致。然而，在多个器官(其中肺和肾是暴露最多的器官)中出现破坏微血栓形成的现象，这可导致产生多器官衰竭(MOF)。另外，炎症反应也可导致血浆蛋白质从血管渗漏到肺泡间隙中，导致肺水肿。ARDS的特点是透性水肿的结果导致血氧合和呼吸系统依从的状况变糟。而多个不同的损伤可导致ARDS，共有的途径可能会导致肺损伤和/或衰竭，肺内白细胞活化以及氧自由基、rachidonic acid代谢物和炎症介质，如白细胞介素-1、蛋白酶和肿瘤坏死因子的释放导致肺泡-毛细管膜透性增加。随着该大分子屏障的丧失，肺泡中充满血清蛋白质，所述蛋白质会损害肺表面活性剂的功能(Said等，J.Clin.Invest.44458-464；Holm等，J.Appl.Physiol.631434-1442，1987)。这会产生静水力，使病情进一步恶化(Jefferies等，J.Appl.Physiol.645620-5628，1988)，导致肺泡水肿和相伴随的气体交换和肺顺应性状况变糟。ARDS影响医疗和手术患者。综合征经常是渐进性的，其特征在于不同的阶段有不同的临床、组织病理学和放射学表现。急性或渗出期表现为具备疾病风险因子的患者呼吸衰竭的快速发作。对补氧疗法无反应的动脉血氧过少是其特征性的特征。放射学研究结果与心原性肺水肿的没有区别。两侧浸润可以是斑状或不对称的，并可包括胸膜渗漏。肺泡充满、实变和肺膨胀不全主要出现在从属的肺区域，相对而言很少会出现在其它区域。然而，尽管很少会出现上述症状，非从属区域仍会有大量炎症。病理学研究结果包括扩散的肺泡损害，肺泡间隙中有嗜中性白细胞、巨噬细胞、红细胞透明膜和富含蛋白质的水肿液，毛细管损伤和肺泡上皮被破坏。尽管对某些患者而言，急性期过后，急性肺损伤和ARDS会完全消退，但对另一些患者而言，会发展为纤维化肺泡炎，伴随着持续性血氧过少，肺泡中不起作用的间隙增加，肺泡或肺顺应性进一步降低。因肺-毛细管床闭塞而造成的肺高血压可以是严重的并导致右室衰竭。在大多数战胜ARDS的患者中，尽管病症给肺造成了严重损伤，但肺功能在6至12个月内会恢复至接近正常水平。肺力学的残留损伤包括一氧化碳扩散能力的轻微受限、梗阻、受损，或锻炼时的气体-交换异常，但这些异常通常是无症状的。严重疾病和延长的机械换气鉴定出肺功能持续异常风险最高的患者。从此疾病中存活的患者与健康相关的生活质量降低，与肺病特异性健康相关的生活质量降低。据大多数对ALI和ARDS的研究报道，死亡率为40-60％。大多数死亡是脓毒病或多器官功能异常而不是原发性呼吸病因所致，但最近换气(一次呼吸进肺内的空气量低)治疗的成功表明在某些情况下，死亡与肺损伤直接相关。1988年，有人提出扩展综合征的定义，即通过使用四-点肺-损伤评分体系定量生理呼吸损伤，所述体系基于正的和呼气的压力水平、动脉氧与吸入氧的分压之比率、静态肺顺应性、和胸部放射照片上浸润事件的水平。评估中包括的其它因素是刺激性临床疾病和非肺器官功能异常的存在或缺乏。1994年，American-European Consensus Conference Committee推荐了一种新的定义首先认为临床肺损伤的严重程度有所不同血氧过少不太严重(由动脉氧与吸入氧的分压之比率为300或更低来限定)的患者被认为患有ALI，血氧过少更严重(所述比率为200或更低)的患者被认为患有ARDS。第二，该定义可简单地用于临床背景。1994年取得一致的定义和1988年肺-损伤评分体系被广泛接受，这改善了临床研究和试验的标准化。结果，急性肺损伤(ALI)由下列标准定义(Bernard等，Am.J.Respir.Crit.Care Med 149818-24，1994)-急性发作-胸部放射照片上呈现两侧浸润-肺-动脉契压≤18mmHg或缺乏左前房高血压的临床证据-PaO2∶FiO2≤300ARDS由下列标准定义(Bernard等，Am.J.Respir.Crit.Care Med 149818-24，1994)-急性发作-胸部放射照片上呈现两侧浸润-肺-动脉契压≤18mmHg或缺乏左前房高血压的临床证据-PaO2∶FiO2≤200(PaO2表示动脉氧分压，FiO2表示吸入氧分压)与肺直接损伤有关的临床疾病以及在形成全身性疾病状态时导致间接肺损伤的疾病(见表A)可引起ARDS表A 与ARDS的发展有关的临床疾病 总的来说，脓毒病最有可能发展为ARDS，其风险约为40％。能改变调节炎症的方式的疾病(如脓毒病)因不适当和/或过度地刺激宿主防御而导致严重的ALI。在炎症过程中，外源性凝血途径的几个组分，包括组织因子(TF)、活化的VII因子(FVIIa)和X因子(FXa)以及凝血酶与关键性的炎症介质相互作用以调节组织反应。灌注内毒素或细菌之后能快速活化凝血途径，在血管间隙中产生前凝血质环境。这些变化依赖于TF并与炎症细胞因子的增加有关。肺中的情况与之类似，在灌注了内毒素或患有实验性ALI的动物中已测出前凝血质状态。在ARDS患者的支气管肺泡灌洗液(BAL)中发现了类似的前凝血质环境，这表明血管外肺炎症也能活化外源性凝血途径。尽管炎症介质对凝血有特殊的作用，但人们对TF作用与相关凝血事件，如炎症反应中的调节因子之间的相反关系知之甚少。本领域需要可用于治疗ALI或ARDS的药物。我们已发现经修饰的FVII能减弱急性肺损伤发展过程中的炎症和凝血病反应，用经修饰的FVII阻断已确定患有ALI或ARDS的受试者凝血能缓解肺和肾损伤，并能保持肺和肾功能。也能保护其它组织。在已确证的急性肺损伤模型中通过经修饰的FVII阻断TF/FVIIa活性能显著延长存活期，并能减弱炎症和凝血病反应。有数据可以证明这一点，所述数据表明实质上能预防血纤蛋白沉积在肺、肾和其它器官中，保持器官功能和显著减弱IL-6和IL-8释放。提及的现有技术国际申请WO 92/15686涉及经修饰的VIIa因子，用于产生经修饰的VIIa因子的多核酸和哺乳动物细胞系，以及含有经修饰的VIIa因子本文档来自技高网...

【技术保护点】
经修饰的ＦⅦ用于制备治疗人急性肺损伤（ＡＬＩ）或急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）的药物的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：米雷拉埃兹本，史蒂文艾德尔，克劳德A皮安塔多西，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]