用于治疗疼痛的治疗剂制造技术

本发明专利技术公开了通式如下的化合物或其药学可接受的盐（“羟基亚氨基哌嗪化合物”）：其中的Ａｒ、Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］、Ｒ↓［３］－Ｒ↓［６］、Ｒ↓［１３］、ｍ和ｔ都已经公开于此；含有有效量的羟基亚氨基哌嗪化合物的组合物；以及，治疗或预防动物疼痛以及其它疾病的方法，包括向有此需要的动物给予有效量的羟基亚氨基哌嗪化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求享有于2002年9月24日提交的美国临时申请号60/412,847的权益，所述临时申请的所有内容都在此文中整体引入作为参考。1.专利
本专利技术涉及羟基亚氨基哌嗪化合物、含有效量的羟基亚氨基哌嗪化合物的组合物、以及治疗或预防疾病诸如疼痛的方法，该方法包括向由此需要的动物给予有效量的羟基亚氨基哌嗪化合物。2.专利技术背景疼痛是患者为之求医问药的最常见症状。疼痛可以是急性或慢性的。而急性疼痛通常是自身限制性的，慢性疼痛可持续3个月或更长的时间并可严重的影响患者的性格、生活方式、能力和生活质量(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107(J.C.Bennett and F.Plum eds.，20th ed.1996))。疼痛的控制通常是通过注射给予非-鸦片样镇痛药，诸如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、扑热息痛、布洛芬、非诺洛芬、diflusinal、和萘普生；或者鸦片样镇痛药，包括吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、氧可酮、氧吗啡酮来控制的。小便失禁(UI)是指不能控制的排尿，通常是由于膀胱逼尿肌不稳定造成的。无论任何年龄、何种身体状况的人，以及无论是住在卫生保健院还是社区的人员都会受UI的影响。现今，UI困扰着15-30％的在家老年人、三分之一的住在紧急医护室的病人、以及至少一半的住在长期医护室的病人(R.M.Resnick，Lancet34694(1995))。患有UI的患者还易于诱发尿道感染、压迫性溃疡、会阴皮疹和尿脓毒症。在精神上，UI与窘迫，社会性瘀斑形成(social stigmatization)，抑郁，收容入院的风险相关(Herzo等人，Annu.Rev.Gerontol.Geriatr.974(1989))。在经济上，UI的花费非常巨大；仅仅是在美国，每年与UI相关的医疗费超过$150亿元。生理学的膀胱收缩可导致大量的膀胱平滑肌上的神经节后蕈毒碱受体位点的乙酰胆碱-诱导性刺激。UI的治疗包括给予具有膀胱-舒缓性质的药物，该药物可有助于控制膀胱-挤压-肌肉的过度活性。例如，用于治疗UI的抗胆碱能类化合物诸如溴丙胺太林和甘罗溴铵，以及平滑肌缓驰剂的组合物诸如外消旋奥昔布宁和双环胺或抗胆碱能化合物的组合物(参见，例如A.J.Wein，Urol.Clin.N.Am.22557-577(1995)；Levin等人，J.Urol.128396-398(1982)；Cooke等人，S.Afr.Med.J.633(1983)；R.K.Mirakhur等人，Anaesthesia381195-1204(1983))。然而，这些药物并不能在所有患无抑制性膀胱收缩(障碍)的患者上产生效果。给予抗胆碱能化合物药物是治疗此类疾病的主要方式。然而，目前的商业可得的治疗UI的药物都不能完全成功的治疗所有类型的UI患者，同样也不能避免显著的副作用。例如，与常用抗-UI药物的抗胆碱能化合物活性有关的嗜睡、口干燥、便秘、视力模糊、头疼、心动过速和心率失常，都会频繁的发生并且不利的影响患者的顺应性。尽管抗胆碱能化合物对众多患者的不利影响是广泛存在的，抗胆碱能化合物现在仍用于患有UI患者的处方。The Merck Manual ofMedical Information 631-634(R.Berkow ed.，1997)。约十分之一的人患有溃疡。溃疡是由酸-分泌因子也称作“攻击因子”诸如胃酸、胃蛋白酶和幽门螺旋杆菌感染，和局部粘膜-保护因子诸如碳酸氢盐、粘液和前列腺素的分泌之间的不平衡而导致的。溃疡的常规治疗涉及减少或抑制攻击因子。例如，抗酸剂诸如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸氢钙可用于中和胃酸。然而，抗酸剂可导致碱中毒，从而引起恶心、头痛、和虚弱。抗酸剂还可干扰其它药物吸收入血流的进程，以及，引起腹泻。H2拮抗剂，诸如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁也同样用于治疗溃疡。H2拮抗剂通过减少由胃和十二指肠内的组胺和其它H2激动剂引起的胃酸和消化酶的分泌，以促进溃疡愈合。然而，H2拮抗剂可导致男性乳房增大和阳痿、精神改变(特别在老年人中)、头疼、头晕、恶心、肌痛、腹泻、皮疹和发烧。H+、K+-ATPase抑制剂诸如奥美拉唑和兰索拉唑也用于治疗溃疡。H+、K+-ATPase抑制剂抑制了胃部分泌酸所需的酶的产生。与H+、K+-ATPase抑制剂相关的副作用包括恶心、腹泻、腹部绞痛、头痛、头晕、嗜睡、皮疹和血浆氨基转移酶活性的暂时性提高。硫糖铝(Sucraflate)也用于治疗溃疡。硫糖铝可粘附在上皮细胞上并被认为能在溃疡基点上形成保护衣以促进愈合。然而，硫糖铝能导致便秘、口干燥，并能干扰其它药物的吸收。当幽门螺旋杆菌是潜在的导致溃疡的因素时，通常使用抗生素。抗生素疗法通常与给予铋化合物诸如碱式水杨酸铋和胶体构橼酸铋相结合。铋化合物被认为能促进粘液和HCO3-的分泌，抑制胃蛋白酶活性，并能作为抗幽门螺旋杆菌(H.pylori.)的抗菌剂起作用。然而，铋化合物的摄入会导致Bi+3的血浆浓度上升并干扰其它药物的吸收。前列腺素类似物，诸如米索前列醇(misoprostal)，能抑制酸的分泌并刺激粘液和碳酸氢盐的分泌，同时也用于治疗溃疡，特别是需要非甾族抗炎药的患者体内的溃疡。然而，口服有效剂量的前列腺素类似物可导致腹泻和腹部绞痛。此外，某些前列腺素类似物会导致堕胎。甘珀酸，一种无机皮质激素，可用于治疗溃疡。甘珀酸显示能改变粘液的组成和数量，由此增强粘膜屏障。然而，甘珀酸可导致Na+和流体潴留、高血压、低钾血，并降低葡萄糖耐量。蕈毒碱乙酰胆碱能拮抗剂诸如哌仑西平(pirenzapine)和替仑西平(telenzapine)可用于减少酸分泌并治疗溃疡。蕈毒碱乙酰胆碱能拮抗剂的副作用包括口干燥、视力模糊和便秘。The Merck Manual ofMedical Information 496-500(R.Berkow ed.，1997)和Goodman andGilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J.Hardman and L.Limbird eds.，9thed.1996)。炎性肠病(IBD)是一种慢性疾病，其中的肠发生炎症，并通常导致复发性腹部通性痉挛和腹泻。IBD的两种类型是克罗恩病(Crohn′sdisease)和溃疡性结肠炎。克罗恩病，其可包括节段性回肠炎、肉芽肿性回肠炎(granulomatous ileitis)和回肠结肠炎，是一种肠壁的慢性炎症。克罗恩病在两性中都能发病，并且在东欧祖先的犹太人中更为常见。大多数克罗恩病的病例开始于30岁之前，并且多数开始于14至24岁之间。该疾病典型的可影响肠壁的整个厚度。通常，该疾病影响小肠(回肠)的低位以及大肠，但是该疾病可以发生于消化道的任何部分。克罗恩病的早期症状是慢性腹泻、绞痛性腹痛、高烧、食欲降低并且体重下降。与克罗恩病相关的并发症包括肠道梗塞、连接管道异常(瘘管)和脓肿的发生。患有克罗恩病的患者患大肠癌的危险会增大。通常，克罗恩病与其它的疾病诸如胆道结石，营养素吸收不足、淀粉样变性病，关节炎，巩膜表层炎，溃疡性口本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］是－卤素、－ＣＨ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ↓［３］、－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（卤素）↓［３］、－ＣＨ（卤素）↓［２］、或－ＣＨ↓［ ２］（卤素）；每一Ｒ↓［２］独立的为：（ａ）－卤素、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ↓［２］、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或－ＮＨ↓［２］；（ｂ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、 －（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烷基、－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烯基、－（３－至７－元）杂环、或－（７－至１０－元）二环杂环，其中的每个基团是未被取代的，或者被一个或多个Ｒ↓［７］基团取代；或者（ｃ）－苯基、－萘基、－（Ｃ↓［１４］）芳基、或－（５－至１０－元）杂芳基，其 中的每个基团是未被取代的，或者被一个或多个Ｒ↓［８］基团取代；每一Ｒ↓［３］独立的为：（ａ）－卤素、－ＣＮ、－ＯＨ、ＮＯ↓［２］、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、或－ＮＨ↓［２］；（ｂ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０ ］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烷基、－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烯基、－（３－至７－元）杂环、或－（７－至１０－元）二环杂环，其中的每个基团是未被取代的，或者被一个或多个Ｒ↓［７］基团取代；或者（ｃ）－苯基、－萘基、－（Ｃ↓ ［１４］）芳基、或－（５－至１０－元）杂芳基，其中的每个基团是未被取代的，或者被一个或多个Ｒ↓［８］基团取代；Ｒ↓［４］是－Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［９］或－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［９］；Ｒ↓［５］是 －Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基；Ｒ↓［６］是：（ａ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，周晓明，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]