以IL-6拮抗剂作为有效成分治疗慢性类风湿性关节炎制造技术

基于抑制滑膜细胞生长，本发明专利技术提供了一种治疗慢性类风湿性关节炎的滑膜细胞生长抑制剂或药物组合物。治疗慢性类风湿性关节炎的药物组合物或滑膜细胞生长抑制剂含有作为有效成分的ＩＬ－６拮抗剂，如ＩＬ－６抗体或ＩＬ－６Ｒ抗体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1995年06月07日提交的95196077.6号专利技术专利申请“以IL-6拮抗剂作为有效成分治疗慢性类风湿性关节炎”的分案申请。本专利技术涉及慢性类风湿性关节炎的治疗，或含有白介素-6拮抗剂作为有效成分的滑膜细胞生长抑制剂。
技术介绍
慢性类风湿性关节炎为一系统性的慢性炎性疾病，该疾病主要是由于结缔组织包括滑膜组织在关节内异常生长所致(Melnyk et al.，Arthritis Rheum.33493-500，1990)。在慢性类风湿性关节炎病人的关节可以看到明显的滑膜细胞增殖，如由于滑膜细胞异常生长所致的多层结构形成(血管翳形成)，滑膜细胞浸入软骨及骨组织，滑膜内血管形成，炎症细胞如淋巴细胞及巨噬细胞的浸润。已有报道认为慢性类风湿性关节炎的发病机理与遗传，细菌感染及各种细胞因子和生长因子有关，但其确切的发病机理仍未阐明。 近年来，在慢性类风湿性关节炎病人的滑膜及滑膜液中已检测出若干细胞因子及生长因子，其中包括有白介素-1(IL-1)，白介素-8(IL-8)，肿瘤坏死因子α(TNFα)，转化生长因子β(TGFβ)，成纤维细胞生长因子(FGF)及血小板衍化生长因子(PDGF)、(Nouri et al.，Clin.Exp.Immunol.55295-302，1984；Thornton et al.，Clin.Exp.Immunol.8679-86，1991；Saxne，et al.，Arthritis Rheum，311041-1045，1988；Seitz et al.，J.Clin.Invest.87463-469，1991；Lafyatis et al.，J.Immunol.1431142-1148，1989；Melnyk et al.，ArthritisRheum.33493-500，1990)。 现认为IL-1，TNFα及PDGF为非常强的滑膜细胞生长因子(Thornton et al.，Clin.Exp.Immunol.8679-86，1991；Lafyatis et al.，JImmunol.1431142-1148，1989；Gitter et al.，Immunology 66196-200，1989)。另外认为通过IL-1及TNF刺激可导致滑膜细胞白介素-6(IL-6)的生成(Ito el al.，Arthmitis Rheum.351197-1201，1992)。 IL-6为一细胞因子，又被称为B细胞刺激因子2或干扰素β2。起初由于IL-6激活B淋巴细胞所以认为其是一种分化因子(Hirano，T.et al.，Nature 324，73-76；1986)，以后发现IL-6为一多功能细胞因子，其可以影响多种细胞的功能(Akira，S.et al，Adv，in Immunology 54，1-78，1993)。IL-6活性的发挥需要有两种功能不同的细胞膜分子。其中之一为IL-6受体(IL-6R)，分了子量约为80KD，其可特异性地与IL-6结合。 IL-6R主要是以与细胞膜结合的形式存在，其在细胞膜上表达并且渗透到细胞膜，但也能以溶解的IL-6R形式存在(SIL-6R)，其主要是由细胞外的部分组成。另一个蛋白质是gp 130，分子量约为130KD，该蛋白质不与配体结合，其功能主要是介导信号传导。IL-6与IL-6R形成复合物IL-6/IL-6R，该复合物再与另一个膜蛋白gp 130结合从而引发IL-6对细胞的生物学活性(Tega et al.，J.Exp.Med.196967，1987)。 已有报道发现慢性类风湿性关节炎病人的血清及滑膜液中含有过量的白介素-6(IL-6)及可溶性的IL-6受体(SIL-6R)(Houssiau et al.，Arthritis Rheum.31784-788，1988；Hirano et al.，Eur.J.Immunol，181797-1801，1988；Yoshioka et al.，Japn.J.Rheumatol.inpress)，而且在类风湿性关节炎动物模型的实验中也得到类似结果(Takai et al.，Arthritis Rheum.32594-600，1989；Leisten et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.56108-115，1990)，这些结果表明IL-6与慢性类风湿性关节炎有关。 然而，日本未审查的专利公开号为4-89433披露了可强烈促进IL-6生成的肽类可以有效的治疗类风湿性关节炎。 Higaki等则认为IL-6可减慢慢性类风湿性关节炎病人滑膜细胞的生长，所以IL-6有抑制滑膜细胞生长的功能(Clinical Immunology，22880-887，1990)。这样，有关IL-6与慢性类风湿性关节炎关系上存在相互矛盾的报道，并且该关系目前还不清楚。 最近，Wendling等人报道对慢性类风湿性关节炎病人服用抗-IL-6抗体可暂时缓解临床及生物学症状，同时血清中IL-6的水平也升高(J.Rheumatol.20259-262，1993)。 这些报告对于IL-6对慢性类风湿性关节炎滑膜细胞的生长是有促进作用还是有抑制作用，有关这方面没有任何数据，所以现在还不清楚IL-6对慢性类风湿关节炎的病人的滑膜细胞是否有直接作用。 本专利技术披露 抗炎症的甾体类制剂如皮质类固醇已被用来治疗类风湿性关节炎，但由于持续使用该类药物可引发如皮肤损害及抑制肾上腺皮质功能等所不希望的副作用，所以一直在寻找副作用较小的药物。 本专利技术的目的是提供一种没有上述缺点的新的治疗慢性类风湿性关节炎的方法。更进一步地讲本专利技术提供了一种药物组合物，该组合物可以抑制慢性类风湿性关节炎滑膜细胞的异常增殖，其有效成分为白介素-6的拮抗剂。 本专利技术者就IL-6对于类风湿性关节炎滑膜细胞的作用进行了细致的研究，研究中发现IL-6本身对慢性类风湿性关节炎滑膜细胞的生长并无促进作用，而对IL-6以外的另一个因子的研究表明虽然IL-6本身对滑膜细胞生长无促进作用，但在IL-6与可溶性的IL-6R同时存在时可见到其强烈的促进滑膜细胞增殖作用，而且该滑膜细胞的增殖作用可被加入抑制IL-6活性的拮抗剂如IL-6抗体或IL-6R抗体所抑制。本专利技术正是基于上述的发现而完成的。 换句话讲，本专利技术涉及一种治疗慢性类风湿性关节炎的药物组合物，该组合物包括以一种IL-6拮抗剂作为有效成分。更具体地讲本专利技术涉及治疗慢性类风湿性关节炎的药物组合物，该组合物的有效成分为IL-6拮抗剂并可抑制滑膜细胞的异常增殖。本专利技术还涉及其有效成分为IL-6拮抗剂的滑膜细胞生长抑制剂。 附图的简要说明 附图说明图1所示的为在IL-6或SIL-6R单独及IL-6与SIL-6R同时存在的条件下滑膜细胞摄入胸腺嘧啶3H的情况。 图2所示为在IL-1β和SIL-6R同时存在的条件下IL-6抗体或IL-6R抗体对滑膜细胞摄入胸腺嘧啶3H的影响。 图3所示为在IL-6及IL-6R同时存在的情况下IL-6抗体或IL-6R抗体对滑膜细胞摄入胸腺嘧啶3H的影响。 图4所示为IL-6R抗体对小鼠胶原所致关节炎模型发生的抑制作用。 图5所示为关节炎小鼠血清中抗胶原抗体的水平。 图本文档来自技高网...

【技术保护点】
白介素－６拮抗剂作为有效成分在制备治疗慢性类风湿性关节炎的药物组合物中的用途，其特征在于所述白介素－６结抗剂抑制慢性类风湿性关节炎滑膜细胞的异常增殖。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：岸本忠三，三原昌彦，守屋阳一郎，大杉义征，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，岸本忠三，
类型：发明
国别省市：JP[日本]