本发明专利技术涉及式（Ⅲ）的２－（３－｛６－［２－（２，４－二氯苯基）乙基氨基］－２－甲氧基嘧啶－４－基｝苯基）－２－甲基丙酸的磷酸二氢盐、包含药物有效量的式（Ⅲ）化合物和可药用载体的药物组合物以及通过给患者施用药物有效量的式（Ⅲ）化合物来治疗患有由ＰＧＤ２介导的紊乱的患者的方法，所述紊乱包括但不限于变应性疾病（如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏）、全身性肥大细胞病、伴有全身性肥大细胞激活的紊乱、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、荨麻疹、湿疹、伴有瘙痒的疾病（如特应性皮炎和荨麻疹）、由于与瘙痒相关的行为（例如搔抓和打）继发产生的疾病（如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍）、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】前列腺素D2受体拮抗剂的磷酸二氢盐 专利
药物组合物的大规^莫生产可对化学家和化学工程师构成许多挑战。虽 然这些挑战中有许多涉及对大量试剂的处理和对大规模反应的控制，但是 对最终产品的处理提出了与最终活性产品本身的性质相关的特殊挑战。这 类产品不但必须产率高、必须是稳定的且容易分离，而且它必须具有适于 最终有可能采用的医药制剂类型的性质。在生产过程的每个步骤(包括合 成、分离、批量储存、药物配制和长期配制)中，都必须考虑到医药制剂的 活性成分的稳定性。这些步骤的每一步都可能受到各种环境条件如温度和 湿度的影响。用于制备药物组合物的药学活性物质应当尽可能得纯，而且它在各种 环境条件下长期储存时的化学稳定性必须得到保证。这对于防止在药物组 合物中出现不希望的降解产物而言是绝对必要的。这些降解产物可能具有 潜在的毒性，或者仅仅是导致組合物的功效下降。大规模生产医药化合物方面令人关注的主要事情是活性物质在其处 理过程中应保持多晶型稳定性，以确保加工参数和医药质量的一致性。根 据医药化合物的稳定特性，它在生产和/或储存期间可能会出现变化，从而 可能导致质量控制问题以及配制问题。这样的变化可影响生产过程的重现 性，因而使得最终制剂可能不符合管理当局对药物组合物的配制所规定的高质量和严格要求。基于上述内容，通常应当牢记在心的是，至少对已经 具有改善的物理稳定特定的医药化合物的选择相对于相同化合物的较不稳 定形式而言可提供显著的优点。本专利技术涉及具有药理学活性的前列腺素D2受体拮抗剂的磷酸二氢盐， 它具有十分优选的物理性质。该化合物可作为DP拮抗剂用于治疗患有或 易患有由PGD2介导的病理(疾病)病症的患者，所述病症包括但不限于变 应性疾病(如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、全身性肥大细胞病、伴有全身性肥大细胞激活的紊乱、过敏性休克、 支气管缩窄、支气管炎、荨麻疹、湿疹、伴有瘙痒的疾病(如特应性皮炎和 荨麻渗)、由于与瘙痒相关的行为(例如搔抓和打)继发产生的疾病(如白内 障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺病、缺血 再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎 等。已经显示，对变应性鼻炎、支气管哮喘、变应性结膜炎和特应性皮炎 患者进行的局部变应原攻击导致鼻和支气管灌洗液、泪液和皮肤腔液中的前列腺素D2 (PGD2)水平迅速升高。PGD2具有多种炎性作用，例如增加 结膜和皮肤的血管渗透性、增加鼻气道阻力、气道收缩以及嗜酸性细胞对 结膜和气管的浸润。PGD2是在免疫激发下从肥大细胞产生的花生四烯酸的主要环加氧酶 产物[Lewis, RA， Soter NA， Diamond PT， Austen KF， Oates JA， Roberts LJ II， "Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE"(用抗-IgE激活大鼠和人肥大细胞后的前列腺素D2生 成)，丄/附/w朋o/129， 1627-1631， 1982。激活的肥大细胞是PGD2的主要来 源，是在诸如哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、变应性皮炎和其它疾病 的病症中驱动变应性应答的关键因素之一[Brightling CE， Bradding P， Pavord ID， Wardlaw AJ， "New Insights into the role of the mast cell in asthma"(肥大细胞在哮喘中作用之新解)，C7,Vi ^Ex:/; 33， 550_556，2003。PGD2的许多作用是通过其对D型前列腺素(DP)受体的作用介导的， D型前列腺素受体是在上皮組织和平滑肌上表达的G蛋白偶联受体。长期 以来，在哞喘方面，呼吸上皮被认为是推动疾病发展的炎性细胞因子和趋 化因子的关键来源[Holgate S， Lackie P， Wilson S， Roche W， Davies D， "Bronchial Epithelium as a fey Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodeling in Asthma"(作为哮喘中的气道变应原致敏和重塑的关键
技术介绍
调节剂的支气管上皮)，J附/及"/;/r0^aw^AfM. 162,113-117,2000。在 哮喘实验小鼠模型中，受到抗原攻击后，DP受体在气道上皮中大幅上调 [Matsuoka T， Hirata M， Tanaka H， Takahashi Y, Murata T， Kabashima K， Sugimoto Y， Kobayashi T， Ushikubi F, Aze Y， Eguchi N， Urade Y， Yoshida N， Kimura K, Mizoguchi A， Honda Y， Nagai H， Narumiya S， "prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma，，(前歹'J腺素D2作为变 应性哮喘的介质)，287， 2013-2017， 2000。在缺少DP受体的敲除小鼠中，气道高反应性和慢性炎症显著减少，这二者是人类哮喘的主要特征 。DP受体还被认为参与人类的变应性鼻炎，变应性鼻炎是常见的变应性 疾病，以打喷噢、瘙痒、鼻漏和鼻充血(nasal congestion)症状为特征。将 PGD2局部施用于鼻可引起鼻充血呈剂量依赖性地增加[Doyle WJ， Boehm S， Skoner DP, "Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine， bradykinin， and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy"(在患有和不患有鼻变态 反应的成人志愿者中对组胺、乙酰甲胆碱、緩激肽和前列腺素鼻内剂量-反应攻击的生理反应)，/ j//^^); C7/ /附mwm /. 86(6 Pt 1)， 924-35， 1990!。在豚鼠实验哮喘模型中已经证明，DP受体拮抗剂可减少气道炎症 [Arimura A， Yasui K， Kishino J， Asanuma F， Hasegawa H， Kakudo S， Ohtani M, Arita H， "Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751"(用新的前列腺素受体拮抗剂 S-5751预防变应性炎症)，/ 五w 298(2)， 411-9， 2001。因此，PGD2显示作用于DP受体，并在诱发变应性哮喘的某些关键特征中 起重要作用。在多种种属中已经显示，DP拮抗剂在緩解变应性鼻炎症状方面是有效 的，更具体而言，能够抑制抗原诱导的鼻充本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅲ）化合物＊＊＊（Ⅲ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B朗之万，E奥顿，D谢勒，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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