式Ⅰ的化合物，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６和Ｒ７具有说明书中所示的含义，及其盐是新型的有效ＨＤＡＣ抑制剂。更详细地说，本发明专利技术涉及选自（Ｅ）－（Ｅ）－Ｎ－羟基－３－（１－［４－（（［２－（１Ｈ－吲哚－２基）－乙基］－甲基－氨基）－甲基）－苯磺酰基］－１Ｈ－吡咯－３－基）－丙烯酰胺、（Ｅ）－３－［１－（４－二甲基氨基甲基－苯磺酰基）－１Ｈ－吡咯－３－基］－Ｎ－羟基－丙烯酰胺和（Ｅ）－Ｎ－羟基－３－［１－（５－吡啶－２－基－噻吩－２－磺酰基）－１Ｈ－吡咯－３－基］－丙烯酰胺的化合物与盐酸的盐、它们的水合物，并涉及这些盐和水合物的结晶形式。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的磺酰基吡咯盐酸盐 专利技术应用领域本专利技术涉及新的N-磺酰吡咯衍生物，其用于生产药物组合物的制药工业中。本专利技术进一步涉及这些N-磺酰基吡咯衍生物的某些结晶盐，其用 于生产药物组合物的制药工业中。已知
技术介绍
细胞中的转录调节是一个复杂的生物学过程。 一个基本原理是通过组 蛋白，即形成八聚合体组蛋白核心复合物的组蛋白H2A/B、 H3和H4的 翻译后修饰进行调节。通过乙酰化或甲基化在赖氨酸残基上以及通过磷酸 化在丝氨酸残基上进行的这些复合物的N端修饰构成所谓的"组蛋白密 码"(Strahl& Ellis， Nature 403, 41-45， 2000)的一部分。在一个简单模 型中，带正电的赖氨酸残基的乙酰化降低了对带负电子的DNA的亲和力， 其变得允许转录因子进入。组蛋白的乙酰化和脱乙酰化是通过组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组 蛋白脱乙酰基酶(HDAC)催化的。HDAC与转录阻遏蛋白复合物相联， 从而将染色质转换成一种非转录活性的、沉默(silent)的结构(Marks等 人，Nature Cancer Rev 1, 194-202， 2001 )。 HAT的情况相反，其与转录 激活子复合物相联。迄今已经描述了三类不同的HDAC，即I类(HDAC 1-3、 8),其Mr=42-55kDa，主要位于核内并且并对曲古抑霉菌A (TSA) 的抑制敏感；II类(HDAC 4-7, 9, 10)，其Mr=120-130kDa并且对TSA 敏感；和III类(Sir2同系物)，其显著区别在于它们的NAD+依赖性以及 TSA不敏感性(Ruijter等人Biochem. J. 370， 737-749, 2003; Khochbin 等人CurrOpin Gen Devil, 162-166， 2001; Verdin等人Trends Gen 19, 286-293, 2003 )。最近克隆了 Mr^39kDa的HDAC11 ，其显示出与I和II 类成员的同源性(Gao等人JBiolChem277， 25748-25755， 2002)。 HAT 和HDAC与细胞内的转录因子和平台蛋白质一起存在于大的复合物中 (Fischle等人MolCe119， 45-47, 2002)。令人惊讶的是，所有基因中大 约只有2%受组蛋白乙酰化的调节(von Lint等人Gene Expression 5,245-253， 1996)。采用SAHA在多发性骨髓瘤细胞中进行的新研究表明这 些转录变化可以被划分成对例如细胞凋亡或增殖的调节非常重要的不同 的功能基因类别(Mitsiades等人Proc Natl Acad Sci 101, pp540， 2004)。 存在不同于组蛋白的底物。对于HDAC，这些底物包括转录因子(例如 p53和TFII E)或伴侣蛋白(例如Hsp90 ) (Johnstone & Licht, Cancer Cell 4, 13-18， 2003 )。因此HDAC的正确名称是赖氨酸特异性蛋白质脱乙酰 基酶。作为这些发现的结果，HDAC的抑制剂不仅影响染色质结构和基因 转录，而且通常通过调节蛋白质的乙酰化而影响蛋白质功能和稳定性。 HDAC在蛋白质乙酰化中的这种功能对于理解通过用HDI处理来即时抑 制基因是重要的(von Lint等人Gene Expression 5， 245-253, 1996)。在 这方面，参与致癌性转化、细胞凋亡调节和恶性细胞生长的蛋白质特别重 要。不同的出版物均强调了组蛋白乙酰化在癌症发展中的重要性(Kramer 等人的综述Trends EndocrinMetabol 12， 294-300, 2001; Marks等Nature CancerRevl, 194-202, 2001 )。这些疾病包括(i) 与Rubinstein-Taybi综合症， 一种癌症诸因相关的HAT cAMP响 应元件结合蛋白质(CBP)的突变(Murata等人Hum Mol Genet 10， 1071-1076, 2001 ),(ii) 通过PML-视黄酸受体a融合基因，在急性早幼粒细胞白血病 (APL )中通过转录因子的HDAC1活性的异常恢复(He等人Nat genet 18,126-135, 1998)，(iii) 在非霍奇金淋巴瘤中通过过表达的BCL6蛋白质的HDAC1活 性的异常恢复(Dhordain等人NuceicAcidRes26, 4645-4651， 1998),和最后(iv) 在急性髓性白血病中通过AML-ETO融合蛋白质的HDAC1活 性的异常恢复(AML M2亚型；Wang等人Proc Natl Acad Sci USA 95， 10860-10865， 1998)。在该AML亚类中，HDAC1活性的恢复原因性地导 致基因沉默、分化阻塞和致癌性转化。(v) 小鼠内的HDAC1基因敲除表明，HDAC1通过阻遏细胞周期蛋 白-依赖性的激酶抑制剂p2严n和p27^在胚胎干细胞增殖中具有重要功 能(Lagger等人EmboJ. 21, 2672-2681， 2002)。由于p21wafl在很多癌细 胞系中受HDI诱导，HDAC1也可能是癌细胞增殖中的一种关键成分。在HeLa细胞中的初始siRNA基的基因敲减试验支持这一假设(Glaser etal. 310, 529-536, 2003 )。(vi)如Zhu等人最近报道的那样，通过功能腺瘤性结肠息肉(APC) 蛋白质的损失，在wnt/卩-catenin/TCF的信号通道的组成性活化后，HDAC2 在结肠瘤中被过表达(CancerCell 5， 455-463, 2004)。在分子水平上，关于各种HDAC抑制剂，例如曲古抑霉菌A(TSA)， 许多公开数据表明许多与癌症相关的基因被上调或下调。这些包括被上调 的p21wan、细胞周期蛋白E、转化生长因子卩(TGF卩)、p53或von Hippel-Lindau ( VHL )瘤抑制基因，而Bcl-XL、 bcl2、缺氧诱导因子(HIF) la、血管内皮生长因子(VEGF)和细胞周期蛋白A/D则通过HDAC抑 制被下调(Kmmer等人的综述Trends Endocrin Metabol 12,294-300,2001 )。 如缩肽实例所示，HDAC抑制剂在细胞周期内使细胞停滞在Gl和G2/M， 并消耗S-相细胞(Sandor等人，British J Cancer 83， 817-825， 2000 )。 HDAC 抑制化合物诱导不依赖于p53和胱冬酶(caspase) 3/8的细胞凋亡并具有 广谱的抗瘤活性。还描述了抗血管生成活性，这可能与VEGF和HIFloc 的下调有关。总之，HDAC抑制在不同的分子水平上影响肿瘤细胞并且靶 向多种细胞蛋白质。有趣的是，发现HDAC抑制剂诱导细胞分化，并且这种药学活性也 可能有助于其抗癌活性。例如近来表明，N-辛二酰基苯胺异羟肟酸 (SAHA)诱导乳腺癌细胞系的分化，例如乳脂膜球蛋白(MFMG)、乳 脂球蛋白和脂质的再合成(Munster等人，Cancer Res. 61 ， 8492, 2001 )。HDAC抑制本文档来自技高网...
【技术保护点】
选自（Ｅ）－Ｎ－羟基－３－（１－［４－（（［２－（１Ｈ－吲哚－２－基）－乙基］－甲基－氨基）－甲基）－苯磺酰基］－１Ｈ－吡咯－３－基）－丙烯酰胺、（Ｅ）－３－［１－（４－二甲基氨基甲基－苯磺酰基）－１Ｈ－吡咯－３－基］－Ｎ－羟基－丙烯酰胺和（Ｅ）－Ｎ－羟基－３－［１－（５－吡啶－２－基－噻吩－２－磺酰基）－１Ｈ－吡咯－３－基］－丙烯酰胺的化合物与盐酸的盐、它们的水合物，或这种盐或水合物的结晶形式。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T迈耶，T贝克斯，RP休梅尔，M费思，M米勒，T巴尔，
申请(专利权)人：尼科梅德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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