本发明专利技术公开了具有下列化学式的化合物：其中Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］、Ｘ、Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｒ↓［３］和ｍ如说明书中所公开，或者是其药学上可接受的盐（“亚吡啶基化合物”）；包含有效量亚吡啶基化合物的组合物；和治疗或预防动物疼痛或其它疾病的方法，包括向需要这种治疗或预防的动物施用有效量的亚吡啶基化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及亚吡啶基化合物(Pyridylene Compound)、包含有效量亚吡啶基化合物的组合物和治疗或预防诸如疼痛等疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的动物施用有效量的亚吡啶基化合物。2.
技术介绍
疼痛是患者寻求医疗建议和治疗的最常见症状。疼痛可以是急性或慢性的。急性疼痛通常是自限性的，而慢性疼痛则持续3个月或更长并能导致患者人格、生活方式、功能能力和整体生活质量的显著变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine100-107(J.C.Bennett and F.Plum eds.，20th ed.1996))。而且，慢性疼痛可分为伤害感觉性(nociceptive)或神经性(neuropathic)。伤害感觉性疼痛包括组织损伤诱导的疼痛和炎症性疼痛，如与关节炎相关的疼痛。神经性疼痛由对周围或中枢神经系统的损伤引起，并通过异常的体觉加工(somatosensoryprocessing)来维持。有大量证据表明I型mGluR(mGluR1和mGluR5)(M.E.Fundytus，CNS Drugs1529-58(2001))和类香草素受体(Vanilloid Receptor 1，VR1)(V.Di Marzo et al.，Current Opinion in Neurobiology12372-379(2002))的活性都与疼痛加工相关。抑制mGluR1或mGluR5使疼痛降低，如用选择性针对mGluR1或mGluR5的抗体进行体内处理所示，其中大鼠的神经性疼痛被减弱(M.E.Fundytus etal.，NeuroReport9731-735(1998))。也已经表明，反义寡核苷酸敲低(knockdown)mGluR1缓解神经性和炎症性疼痛(M.E.Fundytus et al.，British Journal ofPharmacology132354-367(2001)；M.E.Fundytus et al.，Pharmacology，Biochemsitry& Behavior73401-410(2002))。例如在K.Walker et al.，Neuropharmacolegy401-9(2000)和A.Dogrul et al.，Neuroscience Letters292115-118(2000)中公开了体内动物模型中减弱mGluR5疼痛的小分子拮抗剂。伤害感觉性疼痛传统上经施用非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药进行治疗，所述非阿片类镇痛药例如是乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；所述阿片类镇痛药包括吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、羟甲左吗喃、芬太尼、羟可待酮和羟吗啡酮。同前。除了以上列举的治疗以外，已经用抗癫痫药(如加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、托吡酯、苯妥英)、NMDA拮抗剂(如氯胺酮、右美沙芬)、外用利多卡因(用于疱疹后神经痛)和三环抗抑郁药(如氟西汀、舍曲林和阿米替林)来治疗神经性疼痛，其可以是难以治疗的神经性疼痛。传统上通过施用非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药来治疗疼痛，所述非阿片类镇痛药例如是乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳和萘普生；所述阿片类镇痛药包括吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、羟甲左吗喃、芬太尼、羟可待酮和羟吗啡酮。同前。尿失禁(“UI”)是不可控制的排尿，通常由膀胱-逼尿肌-肌肉不稳定而引起。UI影响所有年龄和生理健康水平的人，包括处于健康护理中的和大群体中的。生理性膀胱收缩主要是因为膀胱平滑肌上神经节后的毒蕈碱性受体位点的乙酰胆碱诱导的刺激。UI治疗包括施用具有膀胱松弛特性的药物，帮助控制膀胱-逼尿肌-肌肉的过度活性。例如，抗胆碱能药物如溴丙胺太林和甘罗溴铵，以及平滑肌松弛剂的组合如外消旋的奥昔布宁和双环胺或抗胆碱能药物的组合，已经被用于治疗UI(例如见A.J.Wein，Urol.Clin.N.Am.22557-577(1995)；Levin et al.，J.Urol.128396-398(1982)；Cooke et al.，S.Afr.Med.J.633(1983)；R.K.Mirakhur et al.，Anaesthesia381195-1204(1983))。然而，这些药物不是对所有具有不能抑制的膀胱收缩的患者都有效。施用抗胆碱能药物代表这类治疗的主流。UI的现有商业药物治疗都不能在所有类型UI患者中获得完全成功，也没有哪种治疗没有显著的不良副作用。例如，经常会发生与传统抗UI药物的抗胆碱能活性相关的困倦、口干、便秘、视力模糊、头痛、心动过速和心律不齐，并且不利地影响患者依从性。然而尽管在很多患者中普遍出现不希望的抗胆碱能作用，当前抗胆碱能药物仍被处方给患有UI的患者。The Merck Manual of Medical Information 631-634(R.Berkow ed.，1997)。10人中约有1人发生溃疡。溃疡发生是酸分泌因子(也称“侵蚀性因子”，如胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌感染)和局部粘膜保护因子(如碳酸氢盐、粘液和前列腺素的分泌)之间不平衡的结果。溃疡治疗通常涉及降低或抑制侵蚀性因子。例如，抗酸剂如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸氢钙可用于中和胃酸。然而抗酸剂可引起碱中毒，导致恶心、头痛和虚弱。抗酸剂也能干扰其它药物吸收到血流中并引起腹泻。H2拮抗剂，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，也用于治疗溃疡。H2拮抗剂通过降低胃和十二指肠中组胺和其它H2激动剂引起的胃酸和消化酶分泌而促进溃疡愈合。然而，H2拮抗剂能引起男性乳房增大和阳痿、精神变化(尤其是老年)、头痛、眩晕、恶心、肌痛、腹泻、皮疹和发烧。H+，K+-ATP酶抑制剂如奥美拉唑和兰索拉唑也用于治疗溃疡。H+，K+-ATP酶抑制剂抑制被胃用来分泌酸的酶的生成。与H+，K+-ATP酶抑制剂相关的副作用包括恶心、腹泻、腹部绞痛、头痛、眩晕、嗜睡、皮疹和血浆转氨酶活性的一过性提高。硫糖铝也用于治疗溃疡。硫糖铝粘附到上皮细胞并被认为在溃疡基底上形成保护层而促进愈合。然而，硫糖铝能引起便秘、口干，并干扰其它药物吸收。当溃疡的根本原因是幽门螺杆菌时使用抗生素。抗生素治疗经常与施用铋化合物如碱式水杨酸铋和胶体柠檬酸铋结合。铋化合物被认为增强粘液和HCO3-分泌，抑制胃蛋白酶活性，并充当抗幽门螺杆菌的抗菌剂。然而，摄入铋化合物会导致血浆Bi+3浓度提高，并会干扰其它药物的吸收。前列腺素类似物，如米索前列醇(misoprostal)，抑制酸分泌并刺激粘液和碳酸氢盐分泌，也用于治疗溃疡，尤其是需要非甾体类抗炎药的患者的溃疡。然而口服有效剂量的前列腺素类似物会引起腹泻和腹部痉挛。此外，有些前列腺素类似物是堕胎药。生胃酮，一种盐皮质激素，也能用于治疗溃疡。生胃酮显示可改变粘液的组成和量，因而增强粘液屏障。然而生胃酮会导致Na+和液体潴留、高血压、低血钾和葡萄糖耐受受损。毒蕈碱性胆碱能拮抗剂如哌仑西平和替仑西平也能用于减少酸分泌并治疗溃疡。毒蕈碱性胆碱能拮抗剂的副作用包括口干、视力模糊和便秘。The Merck 本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有化学式＊＊＊（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ａｒ↓［１］是＊＊＊Ａｒ↓［２］是＊＊＊Ｘ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］是－卤素、－ＣＨ↓［３］、－Ｃ（卤素）↓［３］、－ＣＨ（卤素）↓［２］或－ＣＨ↓［２］（卤素）；每个Ｒ↓［２］相互独立地是：（ａ）－卤素、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＣＮ或－ＮＯ↓［２］；（ｂ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烷基、－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烯基、－（３－７元）杂环或－（７－１０元）二环杂环，其中每个基团是未取代的或被一个或多个Ｒ↓［５］基团取代的；或（ｃ）－苯基、－萘基、－（Ｃ↓［１４］）芳基或－（５－１０元）杂芳基，其中每个基团是未取代的或被一个或多个Ｒ↓［６］基团取代的；每个Ｒ↓［３］相互独立地是：（ａ）－卤素、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ↓［２］或－ＮＨ↓［２］；（ｂ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烷基、－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烯基、－（３－７元）杂环或－（７－１０元）二环杂环，其中每个基团是未取代的或被一个或多个Ｒ↓［５］基团取代的；或（ｃ）－苯基、－萘基、－（Ｃ↓［１４］）芳基或－（５－１０元）杂芳基，其中每个基团是未取代的或被一个或多个Ｒ↓［６］基团取代的；每个Ｒ↓［５］相互独立地是－ＣＮ、－ＯＨ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、－卤素、－Ｎ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↓［７］）↓［２］、－ＣＨ＝ＮＲ↓［７］、－ＮＲ↓［７］ＯＨ、－ＯＲ↓［７］、－ＣＯＲ↓［７］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［７］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［７］、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↓［７］、－ＳＲ↓［７］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［７］或－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［７］；每个Ｒ↓［６］相互独立地是－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]
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