三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性雌激素受体调制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供通式（Ⅰ）的新的选择性雌激素受体调制剂化合物，其中Ｒ１和Ｒ２，相同或不同，是ａ）Ｈ、卤素、ＯＣＨ↓［３］、ＯＨ；或ｂ）（Ⅱ），其中Ｘ是Ｏ、ＮＨ或Ｓ；ｎ是１－４的整数；及Ｒ４和Ｒ５，相同或不同，是１－４个碳的烷基、Ｈ、－ＣＨ↓［２］Ｃ≡ＣＨ或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ；或Ｒ４和Ｒ５形成含有氮的５－或６－元环或杂芳族环；或ｃ）－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｒ６，其中Ｙ是Ｏ、ＮＨ或Ｓ和ｎ是１－４的整数；和Ｒ６是Ｈ、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ；或ｄ）２，３－二羟基丙氧基、２－甲基氨磺酰乙氧基、２－氯代乙氧基、１－乙基－２－羟基乙氧基、２，２－二乙基－２－羟基乙氧基或羧基甲氧基；和Ｒ３是Ｈ、卤素、ＯＨ或－ＯＣＨ↓［３］；和它们非毒性的药学上可接受的盐和酯及其混合物，所述化合物显示出重要的药理学特性。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性雌激素受体调制剂(SERMs)的用途。
技术介绍
在此所用的说明本专利技术背景的出版物及其它材料，特别是提供更多关于其实施的其它细节的文件结合在本文中作为参考。已知雌激素为女性性激素。然而，最近有许多关于雌激素在器官中地组织特异性的报道，所述性质传统上不被认为是雌激素-敏感的或雌激素-反应的。在绝经期雌激素的分泌显著地下降。其后，年长的妇女通常出现更年期症状包括热潮红、出汗、失眠、抑郁、头疼、阴道干燥、心血管症状、尿失禁、肿胀感、乳房触痛和疲劳。长期雌激素缺乏可以导致心血管疾病和骨质疏松症，骨质疏松症增加了骨折和住院的风险，它们给社会造成非常昂贵的开支。雌激素越来越多地用于治疗更年期症状，但是另一方面雌激素的使用增加了子宫和乳腺癌症的危险(Lobo，1995)。雌激素也显示出有益于预防早老性痴呆(Henderson，1997)和有益于减少LDL-胆固醇值并因此可以预防心血管疾病(Grodstein & Stampfer，1998)。需要既具有雌激素的益处而又没有致癌危险的新疗法。一直在开发选择性的雌激素受体调制剂(SERMs)以便满足这些需要(Maccgregor & Jordan，1998)。然而，目前使用的SERMs所具有的性质远不是最佳的。例如雷洛昔芬的使用由于其强的抗雌激素特性而受到限制，所述特性可以引起并且使更年期症状加重，尽管其对骨骼的效应是有益的(Khovidhunkit & Shoback，1999)。最需要开发组织-特异性雌激素，其可以用于妇女治疗更年期症状、骨质疏松症、早老性痴呆和/或心血管疾病，而没有致癌危险。最好，新的SERMs可以用于男性以预防骨质疏松症、心血管疾病和早老性痴呆而且没有雌激素的副作用(男子女性型乳房、性欲减退等)。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供新的选择性雌激素受体调制剂。本专利技术的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的产生组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应的所述新的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐及其药学上配伍可接受的载体。本专利技术的另外一个目的是提供一种在需要所述效应的受治疗者体内产生组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应的方法，该方法包括给予所述受治疗者足以产生所述效应量的、所述新的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。因此，一个方面，本专利技术涉及以下通式的新的选择性雌激素受体调制剂化合物 其中R1和R2，相同或不同，是a)H、卤素、OCH3、OH；或 其中X是O、NH或S；和n是1-4的整数；和R4和R5，相同或不同，是1-4个碳的烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或R4和R5形成含有氮的5-或6-元环或杂芳族环；或c)-Y-(CH2)nCH2-O-R6其中Y是O、NH或S和n是1-4的整数；和R6是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl；或d)2，3-二羟基丙氧基、2-甲基氨磺酰乙氧基、2-氯代乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基、2，2-二乙基-2-羟基乙氧基或羧基甲氧基；和R3是H、卤素、OH或-OCH3；和它们的非毒性的药学上可接受的盐和酯及其混合物，条件是a)当R2在苯基的4-位中是 其中R4和R5i)相同，是甲基或乙基；或ii)形成含有氮的5-元环；则R1和R3不能同时是H；和b)当R2在苯基的4-位中是 其中R4和R5，相同或不同，是甲基或H；或当R2在苯基的4-位中是-O-CH2CH2-OH或-O-CH2COOH时，则R1和R3，在苯基的4-位中不能同时是H或OH；和如果R1在苯基的4-位中是OH，则R3不能是H。另一方面，本专利技术涉及药用组合物，该组合物含有有效量的产生组织特异性的雌激素和/或抗雌激素效应的所述新的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐，及其药学上配伍可接受的载体。又一方面，本专利技术涉及在需要所述效应的受治疗者体内产生组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应的方法，该方法包括给予所述受治疗者足以产生所述效应量的所述新的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。具体实施例方式本专利技术涉及新的选择性雌激素受体调制剂(SERMs)及其药用制剂在治疗男性和女性由于雌激素缺乏引起的退化性疾病和症状的用途。SERMs在骨骼和心血管系统中一般起雌激素效应，而在乳腺组织中起抗雌激素效应。SERMs在其它组织中也可以具有激动和拮抗效应。根据它们的化学结构和激素特性，一些化合物可能特别适合年长妇女用于预防骨质疏松症，而另一些化合物(不是女性化雌激素)也可以用于男性预防骨质疏松症、心血管疾病和早老性痴呆。一些化合物特别适合用于治疗绝经期妇女的更年期症状。所述新化合物的一般特性是它们在乳腺中是抗雌激素的并且抑制乳腺癌细胞的增殖。它们在子宫中也是弱的雌激素并且不诱发子宫癌症，即众所周知的SERM他莫昔芬的付作用。因此，本专利技术新的SERMs在体外和体内具有组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应并且用于预防和治疗男性和女性骨质疏松症、心血管疾病和早老性痴呆以及治疗妇女更年期症状和乳腺癌。式(I)的化合物可以通过以下方法制备，该方法包括使下式的化合物 其中R7如以上对R1或R2所定义或是保护的该基团，R3’是如前所定义的R3或是保护的OH，R8是苄基或四氢吡喃基，与下式的有机金属化合物反应 其中R9是H，R1或R2如前所定义或是保护的该基团，M是-Mg-卤素或Li，得到下式的化合物 其中R3’、R7、R8和R9如以上所定义。当R7或R9是-X-(CH2)nCH2-OR6时，其中X和n如在(I)中所定义，R8是四氢吡喃基。化合物(IV)通过合适的酸性催化剂、优选用乙酐/乙酰氯脱水，得到下式的三苯基乙烯衍生物 其中R8’是H或苄基，R7’和R9’是R1和R2或苄基保护的OH或苄基保护的-XCH2CH2OR6。以这种方法除去在R3、R7、R8和R9中可能存在的保护的四氢吡喃基团，得到基团R3、R7’、R8’和R9’。通过用Zn和乙酰氯的甲苯溶液处理，可以完成除去可能的苄型的R8’，得到下式的三苯基丁烯醇 在有机溶剂中通过用亚硫酰氯或用三苯基膦-四氯化碳处理，可以将羟基化合物(VI)转变为相应的氯化物，得到下式的化合物 通过用Zn和乙酰氯在有机溶剂中或通过催化氢化处理，从其中R7’和/或R9’是苄基保护的-XCH2CH2OR6的式(VII)的化合物制备所要求的化合物(I)。另一个制备式(IV)化合物的方法是下式的“苯乙烯”衍生物 其中R10是-CHO、-CH2OH、-COOH或相应的酯和R3如前所定义，与下式的二苯酮衍生物的氢铝化(hydroalumination)反应 还有另一种制备本专利技术化合物的方法，该方法包括将其中R7’和/或R9’是OH的式(V)的化合物用下式的烷基卤衍生物O-烷基化 R11-(CH2)m-卤素 (X)其中m是1-5的整数和R11是卤素、 或-OR6’其中R6’是R6或保护的R6或-COOR，得到下式的化合物 使其中R11是卤素的式(XI)的化合物与式 的胺反应，得到下式的化合物 还有另外一种制备式(VII)化合物的方法，该方法包括下式的二苯酮的衍生物 其中R7’和R9’如前所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ１和Ｒ２，相同或不同，是ａ）Ｈ、卤素、ＯＣＨ↓［３］、ＯＨ；或ｂ）－ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ↓［２］－＊其中Ｘ是Ｏ、ＮＨ或Ｓ；和ｎ是１－４的整数；及　 　Ｒ４和Ｒ５，相同或不同，是１－４个碳的烷基、Ｈ、－ＣＨ↓［２］Ｃ≡ＣＨ或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ；或Ｒ４和Ｒ５形成含有氮的５－或６－元环或杂芳族环；或ｃ）－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｒ６　 　其中Ｙ是Ｏ、ＮＨ或Ｓ和ｎ是１－４的整数；和Ｒ６是Ｈ、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ；或ｄ）２，３－二羟基丙氧基、２－甲基氨磺酰乙氧基、２－氯代乙氧基、１－乙基－２－羟基乙氧基、２，２－二乙基 －２－羟基乙氧基或羧基甲氧基；和Ｒ３是Ｈ、卤素、ＯＨ或－ＯＣＨ↓［３］；和它们非毒性的药学上可接受的盐和酯及其混合物，条件是ａ）当Ｒ２在苯基的４－位中是－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－＊时其 中Ｒ４和Ｒ５ｉ）相同，是甲基或乙基；或ｉｉ）形成含有氮的５－元环；则Ｒ１和Ｒ３不能同时是Ｈ；和ｂ）当Ｒ２在苯基的４－位中是－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｎ＊时其中Ｒ４和Ｒ５，它们相同或不同 ，是甲基或Ｈ；或当Ｒ２在苯基的４－位中是－Ｏ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ＯＨ或－Ｏ－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ时，则Ｒ１和Ｒ３，在苯基的４－位中不能同时是Ｈ或ＯＨ；和如果Ｒ１在苯基的４－位中是ＯＨ，则Ｒ３不能是Ｈ。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ML瑟德瓦尔，A卡拉普达斯，L坎加斯，R拉明陶斯塔，P海尔科宁，K韦内宁，
申请(专利权)人：霍尔莫斯医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]