噻托溴铵无水物制备方法技术

本发明专利技术涉及以氢溴酸东莨菪碱为起始原料制备噻托溴铵无水物的方法。采用该方法制备的样品，经化学结构分析试验确证为噻托溴铵无水物。质量、稳定性和临床研究结果表明，该噻托溴铵无水物质量稳定可控，安全有效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，其特征在于是以氢溴酸东莨菪碱为起始原料合成噻托溴铵无水物的方法。
技术介绍
噻托溴铵(Tiotropium Bromide)于2001年11月在荷兰获准上市，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，其基本专利是EP418716，它是由德国BoehringerIngelheim公司于1990年9月12日提出的，其专利技术名称为“Thienylcarboxylicacid ester of aminoalcohols，their quaternary products，their preparationand use of the compounds”，该专利要求保护的是噻托溴铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途等。经联网检索中国专利数据库(1985年～2005年)、中文科技期刊数据库(1989年～2005年)、数字化期刊全文数据库(万方)(1997年～2005年)、中国期刊全文数据库(清华同方)(1993年～2005年)、全国科技成果交易数据库(1987年～2005年)、中国适用技术成果库(2005年版)、中国学术会议论文数据库(1991年～2005年)、国家科技成果数据库(1990年～2005年)、中国科技经济新闻数据库(1992年～2005年)、PCT国际专利申请数据库(1980年～2005年)、欧洲专利数据库(1980年～2005年)、美国专利数据库(1978年～2005年)、美国化学文摘等，结果表明，尚没有以氢溴酸东莨菪碱为起始原料制得噻托溴铵无水物的报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种以氢溴酸东莨菪碱为起始原料合成噻托溴铵无水物的方法，该方法制备的噻托溴铵无水物的结构式为 分子式为C19H22BrNO4S2，分子量为472.42。其合成路线见图1、工艺流程见图2。具体实施例方式1.东莨菪醇(中间体一)的制备取氢溴酸东莨菪碱，加甲醇、碳酸钾，加热搅拌，减压蒸干，加二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗三次，合并滤液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得东莨菪醇油状物(中间体一)，备用。2.双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中间体二)的制备取溴代噻吩溶于钠干燥过的乙醚溶液中，滴加到镁屑与钠干燥过的乙醚溶液中，滴毕，回流，冷却备用。取草酸二甲酯溶于乙醚中的溶液，滴加入上述格氏溶液，滴毕，回流反应，冷却，滴加稀硫酸，分出醚层，用碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，用甲苯重结晶得结晶物(中间体二)，m.p.94-95℃。3.双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(中间体三)的制备取等摩尔分子比的中间体二和中间体一混合，加入钠，加热，搅拌反应，同时减压抽真空，加入甲苯，继续反应，冷却，加乙酸乙酯稀释，水洗涤有机层2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，乙腈重结晶，得固体(中间体三)，m.p.148-149℃。4.噻托溴铵产品粗品的制备取中间体三溶于无水二氯甲烷和无水乙腈的溶液，冷却。取冷的乙腈加入到冷至同样温度的溴甲烷中，加入到盛有无水二氯甲烷和无水乙腈的溶液中，密闭，升至室温反应，过滤，即得噻托溴铵粗品。5.噻托溴铵的精制取噻托溴铵粗品、乙腈-甲醇溶液、活性炭重结晶两次，重结晶液中加入乙醚析出结晶，过滤，真空干燥，得到噻托溴铵无水物精制品。工业实用性采用本专利技术方法制备的噻托溴铵无水物，进行以下试验研究一、确证化学结构1.元素分析①仪器型号CARLO-ERBA 1106元素分析仪 ②测试结果见表1。表1.元素分析数据列表 样品的元素分析测定值与理论值基本一致。硫和溴的含量测定由半微量滴定法测得。2.紫外光谱①仪器型号HP-8452A紫外可见分光光度计②测试条件C2H5OH 0.1mol/L HCl 0.1mol/L NaOH样品浓度(μg/ml) 21.4721.4721.47③测试结果见表2。表2.紫外光谱数据列表 ④解析样品紫外光谱的主要吸收归属为双键。3.红外光谱①仪器型号Nicolet FTIR-670红外光谱仪②仪器校正聚苯乙烯薄膜③测试条件KBr压片法④测试结果见表3。表3.红外光谱数据列表 ⑤解析a、3441，1069cm-1为羟基的伸缩振动和碳-氧单键伸缩振动。b、3142，3055，712cm-1为噻吩环、三元环的碳氢伸缩振动和噻吩环的碳氢摇摆振动。c、2968，1434cm-1为饱和碳氢(甲基、亚甲基等)的伸缩振动和弯曲振动。d、1737，1202cm-1为酯羰基伸缩振动和碳氧单键伸缩振动。e、1251，922，859cm-1为三元环氧的碳氧伸缩振动和骨架振动。f、红外光谱数据说明结构中存在羟基、噻吩、三元环氧、甲基、亚甲基和酯等。4.核磁共振谱①仪器型号Varian INOVA-400核磁共振仪②测试条件溶剂DMSO-d61H、13C、DEPT、COSY、HMQC、HMBC谱③测试结果 表4.核磁共振1H、COSY谱数据列表 ④解析a、结构中有两个甲基。两个甲基均为氮甲基，单峰；季铵盐的氮与不对称碳原子有相似性，故两个甲基不等价，有两个化学位移值。b、结构中有两个亚甲基。4，4’位两个亚甲基的质子表现为不等价，既有邻位偶合，又有同碳偶合，具有不同的化学位移值。c、结构中有五个次甲基。2，2’位两个次甲基重叠，在图谱上未显示偶合，呈一个单峰；虽然其与氧相邻，但三元环的张力影响甚大，其化学位移值于δ3.5左右。3，3’位质子的化学位移值为δ4.20，4.21。上述四个质子的偶合裂分不明显，可能因所处的化学环境使其偶合能力减弱，COSY谱显示的相关点亦很弱。5位质子邻氧，化学位移较低场，三重峰。d、结构中有双键质子六个。两个噻吩环上的六个质子一一对应，重叠；既有邻位偶合，又有远程偶合。10，10’位质子分别与两个相邻的质子偶合，dd峰，均为邻位偶合，偶合常数稍大。9，9’位质子的dd峰为邻位偶合和间位偶合。11，11’位质子的峰形亦为邻位偶合和间位偶合，因邻硫，化学位移最低场。结构中有一个羟基质子，单峰，加重水后消失。e、样品的核磁共振氢谱给出了氮甲基、两个对称的噻吩环、羟基、亚甲基和次甲基的信息。表5.核磁共振13C、DEPT、HMQC、HMBC谱数据列表 ⑤解析a、结构中有两个氮甲基，DEPT谱示↑。它们有两个化学位移值的原因与氢谱类似，HMQC谱示与它们的质子相关。b、结构中有两个亚甲基，DEPT谱示↓。4，4’位的两个碳重叠，HMQC谱示与它们的质子相关。c、结构中有五个次甲基。2，2’，3，3’位的四个次甲基两两重叠。5位次甲基归属为δ63.84。d、结构中有双键CH碳六个。两个噻吩环对称，其六个CH碳两两重叠，HMQC谱示与它们的质子相关。e、结构中有三个季碳。全谱最低场δ169.83的碳，由HMBC谱显示与5位和OH质子相关，故归属为6位酯羰基碳。次低场δ146.74的碳，归属为8，8’位噻吩环季碳，邻硫且由HMBC谱示与9，9’位质子和OH质子相关。δ76.44的饱和季碳，由HMBC谱显示与OH质子相关，归属为7位碳。f、样品碳谱的碳原子数和类型与该化学结构相符，证明了羰基、两个噻吩环、氮甲基、亚甲基、次甲基等的存在，相关谱均有合理对应点。5.质谱①仪器型号Q-Tof micro质谱仪②测本文档来自技高网...

【技术保护点】
噻托溴铵无水物制备方法，其特征在于是以氢溴酸东莨菪碱为起始原料合成噻托溴铵无水物的方法。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陶腾峰，吕良忠，许军，钱进，彭红，李平，刘孝乐，
申请(专利权)人：南昌弘益科技有限公司，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]