一种含有噻托溴铵的粉雾剂及其制备方法技术

一种含有噻托溴铵的粉雾剂，含有噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物、生理可接受的抗静电剂、生理可接受的糖和／或糖醇，本发明专利技术还公开了一种含有噻托溴铵的粉雾剂的制备方法，将噻托溴铵和／或生理可接受的抗静电剂以及生理可接受的糖和／或糖醇一起进行气流粉碎至１μｍ～１０μｍ，优选２μｍ～７μｍ，然后与粒径为１５０μｍ～３００μｍ生理可接受的糖和／或糖醇，优选２００μｍ～２５０μｍ，一起硫化态混合后灌装。本发明专利技术的工艺方法简单，适合产业化规模，得到的噻托溴铵胶囊质量稳定，有效部位沉积高，对粘膜刺激性小。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及抗胆碱药物，特别是一种含有噻托溴铵的粉雾剂及其制备方法。
技术介绍
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种常见的、具有气流阻塞特性的慢性支气管炎或肺气肿引起的呼吸道疾病。噻托溴铵是由德国勃林格殷格翰首家研发的新一代长效抗胆碱药物，其选择性作用于M1和M3受体，选择性较异丙托溴铵强。是第一种每天给药一次的COPD治疗药物。噻托溴铵粉雾剂2002年由德国勃林格殷格翰与辉瑞公司共同在荷兰和菲律宾首次上市，2004年8月美国FDA批准其为慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗的药物，商品名SPIRIVA。目前国内现有的配方及工艺有(一)单独粉碎噻托溴铵(1μm～5μm)及药用载体氨基酸(30μm～80μm)，混合后填充于胶囊或泡罩内(中国专利CN1439362A)。(二)采用喷雾干燥的方法制备含有噻托溴铵、疏水性氨基酸和水溶性载体的噻托溴铵载药超细粉末(80％粒径在0.5μm～5μm，90％粒径小于10μm)，然后与赋形剂(100目筛通过率100％)混合，灌装胶囊(中国专利CN1593414A)。(三)将噻托溴铵与氨基酸混合溶液喷雾干燥形成微粉(0.5μm～10μm)，再与重结晶乳糖(40μm～120μm)混合填充胶囊(中国专利1557308A)。以上配方及工艺的胶囊配方中都含有氨基酸且最终颗粒的粒径都在120μm以下，该粒度下的颗粒流动性很差，对原辅料的均匀混合和胶囊的灌装造成很大的困难，不利于产业化，而在以上专利中均未提及适宜的混合和灌装方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有噻托溴铵的粉雾剂，所述的这种含有噻托溴铵的粉雾剂要解决解决现有技术的噻托溴铵胶囊中噻托溴铵的颗粒流动性差、原辅料不能均匀混合、胶囊灌装困难的技术问题。本专利技术的这种含有噻托溴铵的粉雾剂，由粉雾状药剂组成，其中，所述的粉雾状药剂中含有粒径在1μm～10μm之间的噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物、粒径在1μm～10μm之间的抗静电剂、粒径在1μm～10μm之间的糖和/或糖醇、以及粒径在150μm～300μm之间的糖和/或糖醇，所述的噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物的重量占粉雾状药剂总重量的0.01％～1％，所述的抗静电剂的重量占粉雾状药剂总重量的0％～2％，所述的粒径在1μm～10μm之间的糖和/或糖醇的重量占粉雾状药剂总重量的10％～20％，所述的粒径在150μm～300μm之间的糖和/或糖醇的重量占粉雾状药剂总重量的77％～89.99％。进一步的，所述的粒径在1μm～10μm之间的糖和/或糖醇的粒径在2μm～7μm之间。进一步的，所述的粒径在150μm～300μm之间的糖和/或糖醇的粒径在200μm～250μm之间。进一步的，所述的粒径在1μm～10μm之间的糖和/或糖醇是乳糖、或者甘露醇、或者海藻糖、或者蔗糖，或者是乳糖、甘露醇、海藻糖和蔗糖的任意组合。进一步的，所述的粒径在150μm～300μm之间的糖和/或糖醇是乳糖、或者甘露醇、或者海藻糖、或者蔗糖，或者是乳糖、甘露醇、海藻糖和蔗糖的任意组合。进一步的，所述的粉雾状药剂放置在胶囊内。具体的，所述的噻托溴铵无水物的分子式为(C19H22BrNO4S2)，所述的噻托溴铵一水合物的分子式为(C19H22BrNO4S2·H2O)具体的，所述的糖和/或糖醇为生理可接受的糖和/或糖醇。所述的抗静电剂为生理可接受的抗静电剂。本专利技术的目的还在于提供了一种制备含有噻托溴铵的粉雾剂的方法，所述的这种制备含有噻托溴铵的粉雾剂的方法包括一个将噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物与抗静电剂、糖和/或糖醇进行混合的过程，其特征在于在所述的混合的过程中，首先按以下的重量百分比称取原料噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物 0.01％～1％，抗静电剂 0％～2％，糖和/或糖醇10％～20％，糖和/或糖醇77％～89.99％，其次，将噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物、抗静电剂和重量百分比在10％～20％之间的糖和/或糖醇混合，然后，采用气流粉碎方法将混合后的上述物质粉碎，粉碎后的粉体的粒径在1μm～10μm之间，再其次，将重量百分比在77％～89.99％之间的糖和/或糖醇粉碎，粉碎后的糖和/或糖醇的粒径在150μm～300μm之间，最后采用硫化态混合方式将粒径在150μm～300μm之间的糖和/或糖醇与上述混合粉碎后的、粒径在1μm～10μm之间物质进行混合，并且放置在胶囊填充机内向胶囊内灌装。进一步的，在所述的将噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物与抗静电剂、糖和/或糖醇进行混合的过程中，向混合物内添加赋形剂，所述的赋形剂的粒径在150μm～300μm之间。一般认为，粒径在2μm～5μm之间的药物粉末才能有效的达到肺部，故需要对噻托溴铵原料进行微粉化处理，由于噻托溴铵原料的成本较高，同时为了保证原辅料混合的均匀性，故在粉碎过程中应加入适量的赋形剂。常用的微粉化方法有气流粉碎法、球磨法、喷雾干燥法、高速研磨法、液相晶析法。考虑到生产成本及国内常用的粉雾剂原料药的粉碎设备，通过对噻托溴铵原料的理化性质的研究，选用气流粉碎法得到的噻托溴铵原料粒径分布较好。为了保证在气流粉碎过程中不引入过大的静电，可适量加入生理可接受的抗静电剂。粉碎好的原辅料由于粒度极小，几乎没有流动性，很难与大颗粒的赋形剂形成均匀的分散状态，结合国内现有的生产设备及原辅料的性质，选用硫化态混合得到的粉体均匀度高，损失小。故在总混过程中选用硫化态的混合方式。颗粒的流动性对胶囊填充有很大的制约，一般认为150μm以上的粉体即能达到适宜胶囊填充的流动性，而载体的粒径过大也容易影响药物的有效部位沉积量下降，试验表明当载体的粒径达到300μm时，噻托溴铵胶囊的有效部位沉积量降低到10％～12％，故所选的载体的粒径应不小于300μm。结合颗粒流动性对胶囊的填充和载体粒径对药物的有效部位沉积量的影响这两方面考虑，本噻托溴铵胶囊的载体粒径应在150μm～300μm之间，优选在200μm～250μm之间。本专利技术和已有技术相比，其技术进步是显而易见的。含有噻托溴铵的粉雾剂的胶囊质量稳定，有效部位沉积高，粘膜刺激小，且工艺简单，结合国内现有的常规生产设备和工艺，中间体混合均匀，灌装剂量准确，非常适合产业化。具体实施例方式实施例1 称取噻托溴铵2.17g，甘露醇450g混合过60目标准筛后气流粉碎至粉体的粒径在1μm～10μm之间，称取80目的药用乳糖2547.83g和粉碎的微粉一起于硫化态混合均匀，置于胶囊填充机内灌装3号胶囊约100000粒。实施例2 称取噻托溴铵2.17g，泊洛沙姆47.83g，甘露醇450g混合过60目标准筛后气流粉碎至粉体的粒径在1μm～10μm之间，称取60目的药用乳糖2500g和粉碎的微粉一起于硫化态混合均匀，置于胶囊填充机内灌装3号胶囊约100000粒。实施例3 称取噻托溴铵2.17g，泊洛沙姆47.83g，乳糖300g混合过60目标准筛后气流粉碎至粉体的粒径在1μm～10μm之间，称取60目的药用乳糖2650g和粉碎的微粉一起于硫化态混合均匀，置于胶囊填充机内灌装3号胶囊约100000粒。实施例4 称取噻托溴铵一水合物2.25g，泊洛沙姆32.75g，乳糖4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有噻托溴铵的粉雾剂，由粉雾状药剂组成，其特征在于：所述的粉雾状药剂中含有粒径在１μｍ～１０μｍ之间的噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物、粒径在１μｍ～１０μｍ之间的抗静电剂、粒径在１μｍ～１０μｍ之间的糖和／或糖醇、以及粒径在１５０μｍ～３００μｍ之间的糖和／或糖醇，所述的噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物的重量占粉雾状药剂总重量的０．０１％～１％，所述的抗静电剂的重量占粉雾状药剂总重量的０％～２％，所述的粒径在１μｍ～１０μｍ之间的糖和／或糖醇的重量占粉雾状药剂总重量的１０％～２０％，所述的粒径在１５０μｍ～３００μｍ之间的糖和／或糖醇的重量占粉雾状药剂总重量的７７％～８９．９９％。

【技术特征摘要】
1.一种含有噻托溴铵的粉雾剂，由粉雾状药剂组成，其特征在于所述的粉雾状药剂中含有粒径在1μm～10μm之间的噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物、粒径在1μm～10μm之间的抗静电剂、粒径在1μm～10μm之间的糖和/或糖醇、以及粒径在150μm～300μm之间的糖和/或糖醇，所述的噻托溴铵无水物或噻托溴铵一水合物的重量占粉雾状药剂总重量的0.01％～1％，所述的抗静电剂的重量占粉雾状药剂总重量的0％～2％，所述的粒径在1μm～10μm之间的糖和/或糖醇的重量占粉雾状药剂总重量的10％～20％，所述的粒径在150μm～300μm之间的糖和/或糖醇的重量占粉雾状药剂总重量的77％～89.99％。2.根据权利要求1所述的含有噻托溴铵的粉雾剂，其特征在于所述的粒径在1μm～10μm之间的糖和/或糖醇的粒径在2μm～7μm之间。3.根据权利要求1所述的含有噻托溴铵的粉雾剂，其特征在于所述的粒径在150μm～300μm之间的糖和/或糖醇的粒径在200μm～250μm之间。4.根据权利要求1所述的含有噻托溴铵的粉雾剂，其特征在于所述的粒径在1μm～10μm之间的糖和/或糖醇是乳糖、或者甘露醇、或者海藻糖、或者蔗糖，或者是乳糖、甘露醇、海藻糖和蔗糖的任意组合。5.根据权利要求1所述的含有噻托溴铵的粉雾剂，其特征在于所述的粒径在150μm～300μm之间的糖和/或糖醇是乳糖、或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛振民，张剑亮，隆艳，
申请(专利权)人：上海金色医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]