用于治疗疼痛的治疗剂制造技术

本发明专利技术公开一种式（Ⅰ）的化合物（一种氰基亚氨基哌嗪化合物）或其药学上可接受的盐，其中Ａ、Ａｒ、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］和ｍ如本文所定义，含有有效量的所述氰基亚氨基哌嗪化合物的组合物在动物中治疗或预防以下疾病的方法：疼痛、尿失禁、溃疡、炎性肠道疾病、过敏性大肠综合征、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症，该方法包括给予有此需要的动物有效量的所述氰基亚氨基哌嗪化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求美国临时申请号60/391,962(2002年6月28日提交)；美国临时申请号60/411,030(2002年9月17日提交)；美国临时申请号60/413,148(2002年9月25日提交)；及美国临时申请号60/416,582(2002年10月8日)的权益，其中的每一篇通过引用全文结合到本文中。1.专利
本专利技术涉及氰基亚氨基哌嗪化合物，含有有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物的组合物和治疗或预防以下疾病的方法，疼痛、尿失禁(UI)、溃疡、炎性肠道疾病(IBD)、过敏性大肠综合征(IBS)、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症，该方法包括给予有此需要的动物有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物。2.专利技术背景疼痛是患者寻求医学建议和治疗的最常见症状。疼痛可以是急性或慢性的。虽然急性的疼痛通常是自限性的，慢性疼痛持续3个月或更长的时间，并且可引起患者的个性、生活方式、体能和生命的整体质量的显著变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine100-107(J.C.Bennett和F.Plum编辑，第20版，1996))。另外，慢性疼痛可以分类为感受伤害性的或神经性的。感受伤害性的疼痛包括组织损伤-诱导的疼痛和炎性疼痛，如与关节炎有关的疼痛。神经性疼痛是由外周或中枢神经系统的损害引起的，并由异常的体觉神经突起过程维持。现存在大量的证据，涉及与疼痛过程有关的代谢型谷氨酸受体I型，即代谢型谷氨酸受体1(″mGluR1″)和代谢型谷氨酸受体5(″mGluR5″)(M.E.Fundytus，CNS Drugs 1529-58(2001))，以及香兰酰(vanilloid)受体(″VR1″)(V.Di Marzo等，CurrentOpinion in Neurobiology 12372-379(2002))活性。如在体内用对mGluR1或mGluR5有选择性的抗体治疗所表明的，抑制mGluR1或mGluR5可减轻疼痛，其中能减轻大鼠的神经性疼痛(M.E.Fundytus等，NeuroReport 9731-735(1998))。也已经显示mGluR1的反义寡核苷酸的剔除能减轻神经性疼痛和炎性疼痛(M.E.Fundytus等，BritishJournal of Pharmacology 132354-367(2001)；M.E.Fundytus等，Pharmacology，Biochemsitry and Behavior 73401-410(2002))。在体内动物模型中，针对mGluR5-诱导的疼痛的小分子拮抗剂公开于，例如，K.Walker等，Neuropharmacology 401-9(2000)和A.Dogrul等，Neuroscience Letters 292115-118(2000))。感受伤害性疼痛在传统上是通过给予以下药物来控制的非-阿片类镇痛剂，如阿司匹林、胆碱三水杨酸镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳和萘普生；或阿片类镇痛剂，包括吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左吗啡、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。Id.除了以上所列的治疗剂外，神经性疼痛(可能难以治疗)也已用抗癫痫剂(如加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、托吡酯、苯妥英)、NMDA拮抗剂(如氯胺酮、右甲吗南)、局部用利多卡因(用于疱疹后神经痛)及三环抗抑郁剂(如氟西汀、舍曲林和阿米替林)治疗。尿失禁(UI)为不能控制的排尿，通常因膀胱逼肌不稳定引起。UI影响卫生保健机构和社区的各年龄段和各层次的人群。目前，UI折磨15-30％的退休在家的老年人群、生活在急诊保健机构的三分之一的人群以及生活在长期保健机构的二分之一的人群(R.M.Resnick，Lancet 34694(1995))。患有UI的人群也易于患有尿道感染、紧张性溃疡、会阴皮疹和尿脓毒症。在社交精神神经病上，UI与窘迫、社交污点、抑郁症和发疯的危险有关(Herzo等，Annu.Rev.Gerontol.Geriatr.974(1989))。在经济上，UI的花费是巨大的；仅在美国，每年与UI有关的健康-保健费用超过150亿美元。膀胱平滑肌的后神经节毒蕈碱受体位点的乙酰胆碱-诱导的刺激主要由生理学的膀胱收缩引起。UI的治疗包括给予具有膀胱-松弛特性的药物，该药物有助于控制膀胱-逼肌的活动过度。例如，抗胆硷能药如溴化丙胺太林和胃长宁，以及平滑肌弛缓药的组合用药如外消旋的奥昔布宁和双环胺或抗胆硷能药的组合应用已用于治疗UI(见例如，A.J.Wein，Urol.Clin.N.Am.22557-577(1995)；Levin等，J.Urol.128396-398(1982)；Cooke等，S.Afr.Med.J.633(1983)；R.K.Mirakhur等，Anaesthesia 381195-1204(1983))。然而，在所有的患有不受控制的膀胱收缩的患者中，这些药物都没有效果。给予抗胆硷能药物代表这种类型治疗的主流。然而，在所有类型的UI患者中，现有的治疗UI的市售药物均未达到完全的成功，也没有出现无明显严重副作用的治疗作用。例如，可频繁出现倦睡、口干、便秘、视力模糊、头痛、心动过速和心律失常(这些副作用与传统的抗-UI药物的抗胆硷能活性有关)，并且不利地影响患者的顺从性。尽管不希望的抗胆硷能作用在许多患者中普遍存在，但抗胆硷能药物仍然是UI患者的主要处方药物。The MerckManual of Medical Information 631-634(R.Berkow编辑，1997)。溃疡是发生于其中消化道的内壁被胃酸或消化液腐蚀所致的疼痛性溃疡。所述疼痛性溃疡通常是主要出现在胃和十二指肠的界限明确的圆形或椭圆形处的损害。大约每10个人中就有1人发展为溃疡。溃疡的发生为酸-分泌因子(也称作″侵袭因子″如胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌感染)和局部粘膜保护因子(如碳酸氢盐、粘液和前列腺素分泌)之间失调的结果。溃疡的治疗通常包括降低或抑制侵袭因子。例如，可以使用抗酸剂如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸氢钙中和胃酸。然而，抗酸剂可引起碱中毒，导致恶心、头痛和虚弱。抗酸剂也会干扰其它药物被吸收到血流中，从而引起腹泻。H2拮抗剂，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁也被用于治疗溃疡。H2拮抗剂通过在胃和十二指肠中减少因组胺和其它H2激动剂引起的胃酸和消化酶分泌来促进溃疡愈合。然而，H2拮抗剂可引起乳房增大和男性阳萎、精神改变(特别是在老年人群中)、头痛、头晕、恶心、肌痛、腹泻、皮疹和发热。H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制剂(如奥美拉唑和兰索拉唑)也用于治疗溃疡。H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制剂抑制胃分泌酸所用的酶的产生。与H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制剂有关的副作用包括恶心、腹泻、腹部绞痛、头痛、头昏、嗜眠、皮疹和转氨酶的血浆活性的一过性升高。胃溃宁(Sucraflate)也用于治疗溃疡。胃溃宁粘附于上皮细胞，被认为在溃疡的基面上形成一保护层，以促进愈合。然而，胃溃宁可引起便秘、口本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐，其中：Ａ为－ＮＲ↑［４］－、－Ｏ－或－Ｓ－；Ｒ↑［１］为－卤代基、－ＣＨ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ↓［３］、－ＮＨ↓［２］、 －Ｃ（卤代基）↓［３］、－ＣＨ（卤代基）↓［２］或－ＣＨ↓［２］（卤代基）；各Ｒ↑［２］独立为：（ａ）－卤代基、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ↓［２］或－ＮＨ↓［２］；（ｂ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－（Ｃ↓［２］ －Ｃ↓［１０］）链烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烷基、－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烯基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）杂环或－（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］）二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个Ｒ↑［５］基团取代；或（ｃ）－苯基、－萘基、－（Ｃ↓［１４］）芳基或 －（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个Ｒ↑［７］基团取代；各Ｒ↑［３］独立为：（ａ）－卤代基、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ↓［２］或－ＮＨ↓［２］；或（ｂ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷 基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）链烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烷基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烷基、－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烯基、－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）三环烯基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）杂环或－（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］）二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个Ｒ↑［５］基团取代；或（ｃ）－苯基、－萘基、－（Ｃ ↓［１４］）芳基或－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个Ｒ↑［７］基团取代；Ｒ↑［４］为－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；各Ｒ↑［５］独立为－ＣＮ、－Ｏ Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、－卤代基、－Ｎ↓...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ凯尔，孙群，L塔菲瑟，C张，周晓明，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]