用于HCV治疗的组合制造技术

本发明专利技术涉及共同给予丙型肝炎病毒ＮＳ３／４Ａ蛋白酶抑制剂和细胞色素Ｐ４５０单加氧酶抑制剂。该组合通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期而发挥作用，因此可用作抗病毒疗法。这样，该组合可以用于治疗或预防患者的丙型肝炎感染。本发明专利技术也涉及包含抑制剂组合的组合物。本发明专利技术也涉及包含丙型肝炎病毒ＮＳ３／４Ａ蛋白酶抑制剂和细胞色素Ｐ４５０单加氧酶抑制剂的药盒和药品包装。本发明专利技术也涉及制备这些组合物、组合、药盒和包装的方法。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于HCV治疗的组合
本专利技术涉及丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂与细胞色素P450单加氧酶抑制剂的组合(combination，联合)。该组合干扰丙型肝炎病毒的生活周期，因此可用作抗病毒疗法。这样，该组合可以用于治疗或预防患者的丙型肝炎感染。本专利技术也涉及包含该组合的组合物、药盒和药品包装。本专利技术也涉及制备这些组合、组合物、药盒和包装的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人口的血清流行率为3％[A.Alberti等人，″Natural History of Hepatitis C，″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。仅在美国，近四百万人可能已被感染[M.J.Alter等人，″The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter″Hepatitis C VirusInfection in the United States，″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。一旦首次暴露于HCV，仅有约20％的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自然地消退。不过，在几乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持续数十年[S.Iwarson，″The Natural Courseof Chronic Hepatitis，″FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，″Global Surveillance and Controlof Hepatitis C，″J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。这通常导致复发性和进行性恶化性肝脏炎症，经常引起更为严重的疾-->病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，″Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma″，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito et.al.，″Hepatitis C Virus Infectionis Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。不幸的是，没有普遍有效的可以削弱慢性HCV的进展的治疗方法。HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q.L.Choo，et.al.，″Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis CVirus.″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato等人，″Molecular Cloning of the Human Hepatitis C VirusGenome From Japanese Patients with Non-A，Non-B Hepatitis，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa et.al.，″Structure and Organization of the HepatitisC Virus Genome Isolated From Human Carriers，″J.Virol.，65，pp.1105-1113(1991)]。HCV非结构性(NS)蛋白被假定为病毒复制提供必需的催化机理。NS蛋白来源于多蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager et.al.，″Nonstructural Protein 3 of theHepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required forCleavage at the NS3/4and NS4/5 Junctions，″J.Virol.，67，pp.3835-3844(1993)；A.Grakoui et.al.，″Characterization of theHepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase：Determination ofProteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites，″J.Virol.，67，pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui et.al.，″Expression andIdentification of Hepatitis C Virus Polyprotein CleavageProducts，″J.Virol.，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei et.al.，″NS3 is a serine protease required for processing of hepatitisC virus polyprotein，″J.Virol.，67，pp.4017-4026(1993)]。HCV NS蛋白3(NS3)含有有助于加工大多数病毒酶的丝氨酸蛋白-->酶活性，因而被视为病毒复制和感染性所必需的。已知黄热病病毒NS3蛋白酶的突变降低病毒的感染性[Chambers，T.J.et.al.，″Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural ProteinNS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsiblefor Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.8898-8902(1990)]。已经显示NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207个残基)含有NS3加工HCV多蛋白的全部四个下游位点的丝氨酸蛋白酶结构域[C.Lin等人，″Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase：Trans-CleavageRequirements and Processing Kinetics″，J.Virol.，68，pp.8147-8157(1994)]。目前还没有任何令人满意的抗-HCV剂或治疗方法。直到最近，唯一既定的HCV疾病疗法是干扰素治疗。不过，干扰素具有显著的副作用[M.A.Wlaker等人，″Hepatitis C Virus：An Overview of CurrentApproaches and Progress，″DDT，4，pp.518-29(1999)；D.Mora本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其中包含丙型肝炎病毒ＮＳ３／４Ａ蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐、细胞色素Ｐ４５０单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-27 60/514,8531、药物组合物，其中包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐、细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。2、根据权利要求1的组合物，其中所述丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂选自WO 98/17679、WO 02/18369或WO 03/087092中的化合物。3、根据权利要求2的组合物，其中所述丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂是VX-950或其立体异构体。4、根据权利要求2的组合物，其中所述丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂是VX-950。5、根据权利要求1-4任意一项的组合物，其中所述细胞色素P450抑制剂是同工酶3A4(CYP3A4)、同工酶2C19(CYP2C19)、同工酶2D6(CYP2D6)、同工酶1A2(CYP1A2)、同工酶2C9(CYP2C9)或同工酶2E1(CYP2E1)的抑制剂。6、根据权利要求1-4任意一项的组合物，其中所述细胞色素P450抑制剂是利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素或氯美噻唑。7、根据权利要求1-4任意一项的组合物，其中所述细胞色素P450抑制剂是CYP3A4的抑制剂。8、根据权利要求1-4任意一项的组合物，其中所述细胞色素P450抑制剂是利托那韦。9、增加患者丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的生物利用度的方法，包括对该患者给予根据权利要求1-8任意一项的组合物。10、治疗或预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括对该患者给予丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐、和细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐。11、增加患者丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的生物利用度的方法，包括对该患者给予丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂或其药学-->上可接受的盐和细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐。12、增加患者丙型肝炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：RD汤，G钱德卡，RB珀尼，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]