具有佐剂活性的复合物制造技术

一种复合物，包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和（ｉ）具有抗病原生物药理活性的物质或（ｉｉ）具有抗癌药理活性的物质或（ｉｉｉ）一种或多种选自抗原和免疫原的试剂，该复合物可以用于治疗和／或诱导对于病原生物或癌的免疫，并可以用于诱导对于抗原或免疫原的免疫。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有佐剂活性的复合物
本专利技术涉及具有佐剂性能的复合物。
技术介绍
对暴露在病原体中而产生的保护性免疫是两种不同的免疫应答联合完成的。它们分别是先天性应答和抗原特异性应答，后者也称作适应性应答。先天性免疫应答在感染早期发挥作用，它在几分钟内探测出来自侵入病原体的广泛信号并做出应答。相反，适应性免疫应答需要长达两周的时间才能发挥作用，但是它具有精确的抗原特异性，这对于完全消除病原体和产生免疫记忆是必需的。先天性免疫系统中病原体的抗原独立识别导致直接动员免疫效应物和调控机制，提供给宿主三种重要的生存优势：(i)迅速启动先天性和适应性免疫应答，并建立抗原识别所需要的炎性和共刺激环境。(ii)在适应性应答成熟时期建立抑制病原体的第一道防御。(iii)控制适应性应答达到免疫应答的细胞或体液元件，这对于保护其免受特殊感染源感染是最有效的。因此，尽管接种的全部目的都是为激活抗原的特异性免疫，但在没有首先并有效激活先天性免疫应答的病原体探测机制的情况下，疫苗并不能最理想地完成这一任务。许多疫苗都包含抗原和佐剂。根据其功能，它们被广泛定义为：当联用时可以增强抗原体内免疫原性的物质。这样，佐剂成为大多数成功疫苗的重要组分，特别是以包括被杀灭的病原体和/或重组抗原的隔离片段的病原体亚单位为基础的疫苗。然而，由于对先天性免疫机制和抗原加工与抗原递呈的情况认识的增长，需要有新的和更复杂的佐剂。因此，传统的和新的佐剂逐渐被分成作为递送系统的佐剂和作-->为免疫增强剂的佐剂。然而，递送系统的主要功能是把疫苗组分集中到抗原呈递细胞上，免疫增强剂则通过包括类-Toll受体的特异性受体直接激活抗原呈递细胞。重要的是记住，传染原和大多数已许可的疫苗，特别地是减毒活疫苗和被杀死的全细胞疫苗制品，包含激活整个免疫应答所需要的所有组分。这是因为在这些疫苗中使用的病原体具有微粒形式的所有相关抗原，作为一个完整的细胞，也包含许多有效的免疫调节因子；即，分子模式的病原体。但是疫苗发展的趋势是去除这些产物，而成为更安全和更好的确定的亚单位疫苗并作为高度纯化的重组蛋白质制造出来。不幸的是，这些重组抗原的免疫原性常常很低，因为它们缺乏内在的免疫增强活性。因此在亚单位疫苗发展中的挑战是，再导入选择性信号以激发先天性免疫应答，以充分模拟自然传染或整个病原体细胞接种的途径。与完整细胞的疫苗相比，用于改善亚单位疫苗效能的递送系统和免疫增强剂应当是低廉、更有效和更安全的。尽管术语“递送系统”和“佐剂”在与疫苗相关的领域一般是可互换使用的，但常常要区分它们之间明显的区别和各自所具有的作用。所列举的疫苗“佐剂”包括许多的微粒递送系统，例如，乳剂、脂质体、免疫刺激复合物、病毒类粒子和微粒体，其作用的原理类型是促进抗原递送到负责诱导免疫应答的关键抗原呈递细胞上。但是，它们是较弱的免疫调节因子，因此需要加入免疫增强剂显著改善它们的性能。除非另有定义，此处的术语“佐剂”代表免疫增强剂。作为免疫增强剂的新的和改良型的佐剂，其发展的主要障碍在于安全性，因为如果可以接受用于临床，那么新的疫苗必须具有最低的不良反应。因此，尽管许多佐剂已经做过临床前和临床的广泛评估，但仅有来源于铝(一般称作“Alum”)的佐剂在北美成功获得作为疫苗佐剂应用的许可。Alum在产生细胞毒素CD8 T细胞免疫方面是较弱的。它优先介导偏重于Th2的免疫应答，而不是偏重于Th1的免疫应答。尽管在动物中使用天然的包含病原体相关性分子图式分子作为免疫增强剂佐剂的观点已经得到证明，但未来的趋势则是设计合成类似物。这主要是由于良好确定和标准化的合成免疫增强剂制造价格较低廉并且调节障碍较小。正如最早在1968年报道的那样，一些合成的聚阴离子聚合物可以保护用致死量脑膜炎病毒进行免疫性试验的小鼠，并且当其体外给予羧酸盐共聚物或其盐时，鼠-->科腹膜巨噬细胞产生出抑制囊状口腔炎病毒的因子(Merigan&Finkelstein.Interferon stimulating and in vivo antiviral effects of various synthetic anionicpolymers.Virology 1968；35：363-374)。最近，报道了藻酸盐(分离自海藻的聚合物)可以诱导TNF-α、IL-1和IL-6释放(Otterlei M et al.Induction of cytokine production from human monocytesstimulated with alginate.J.Immunother.1991；10：286-291)。藻酸盐的1-4-β-甘露糖醛酸部分也可以通过CD14/类Toll受体调节机制诱导TNF-α从单核细胞中释放。木质素衍生物和墨角藻多糖也可以诱导TNF-α从巨噬细胞中释放(Sorimachi K et al.Secretion of TNF-a from macrophages following induction with a ligninderivative.Cell Biol.Int.1995；19：833-838；Heinzelmann et al.Modulation ofLPS-induced monocyte activation by heparn-binding protein and fucoidan.Infect.Immun.1998；66；5842-5847)。当给猪尾猴注射时，硫酸墨角藻多糖和硫酸葡聚糖也显示可以显著提高IL-6、IL-8、MCP-1、M-CSF和G-CSF的循环水平(Sweeney EA等，Mobilization of stem/progenitor cells by sulphated polysaccharides does notrequire selectin presence.Proc.Natl.Acad.Sci.200；6；6544-6549)。趋化因子是一组异源性的可诱导促炎趋化细胞因子，包括TNF-α、IL-1和IL-6，包括MIP-1α和MIP-1β在内的β-趋化因子，在单核细胞、嗜伊红粒细胞、嗜碱型利细胞和淋巴细胞中作为化学诱导物(LusterAD.Chemokines-chemotactic cytokinesthat mediate inflammation.New Eng.J.Med.1998；338；436-446)。将趋化因子结合到各自的受体上会导致细胞激活的串联过程，包括肌醇三磷酸的产生、细胞内钙的释放及蛋白激酶C的激活。由此，趋化因子激活了可控制趋化性的细胞机制。这样，它们在向其蓄积区域补充白细胞和产生局部免疫应答中发挥了关键性的作用。然而，由上述聚合物导致的促炎细胞因子过度释放，这意味着它们具有非常大的毒性而不能安全施用于人。因此，尽管许多聚合物都显示出具有免疫调节的性质，但由于它们从天然来源中分离、分离的重现性、实验室中合成型聚合物的合成及当施用于动物时聚合物的毒性等问题，它们从未被有效开发应用于人的治疗中。-->
技术实现思路
本专利技术提供一种复合物，包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和(i)具有抗病原生物药理活性的物质，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复合物，包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和（ｉ）具有抗病原生物药理活性的物质，或（ｉｉ）具有抗癌药理活性的物质，或（ｉｉｉ）一种或多种选自抗原和免疫原的试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2004-1-7 0400264.81.一种复合物，包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和(i)具有抗病原生物药理活性的物质，或(ii)具有抗癌药理活性的物质，或(iii)一种或多种选自抗原和免疫原的试剂。2.权利要求1的复合物，其中所述病原生物主要但不仅是细胞内生物。3.权利要求2的复合物，其中病原生物是存在和/或保持在巨噬细胞源的细胞和/或诸如树突细胞的其他抗原呈递细胞内的细胞内生物。4.权利要求1的复合物，其中病原生物选自下列生物：a)导致下列疾病的生物：浅部真菌病，包括癣菌病；癣；鹅口疮；马拉色菌感染，包括花斑癣、马拉色菌毛囊炎、脂溢性皮炎和柱顶孢霉感染；耳真菌病；和角膜真菌病。b)导致侵入性和慢性真菌感染的念珠菌物种，包括白色念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌；曲霉物种，包括烟曲霉、黄曲霉和黑曲霉；新型隐球菌；毛霉菌病，例如，由犁头霉、根霉和根毛霉物种所导致；镰刀菌物种；毛孢子菌物种；芽生菌病；孢子丝菌物种；侧孢霉物种；组织胞浆菌病，例如由荚膜组织胞浆菌荚膜变种所导致；非洲组织胞浆菌病，例如由荚膜组织胞浆菌杜氏变种所导致；芽生菌病，例如由皮炎芽生菌所导致；球孢子菌病，例如由粗球孢子菌所导致；类球孢子菌病，例如由巴西类球孢子菌所导致；和由马内菲青霉导致的感染。c)导致分枝杆菌病的生物，例如，由分枝杆菌科成员导致的肺结核和麻风病，例如结核分枝杆菌、非典型分枝杆菌和麻风分枝杆菌。d)导致血吸虫病的血吸虫科成员，例如埃及血吸虫、曼氏血吸虫、日本血吸虫、间插血吸虫和湄公血吸虫。e)导致伤寒和副伤寒的生物，例如A、B、C和D血清型沙门菌科成员。f)导致弓形体病的生物，例如鼠弓形体。g)导致人非洲锥虫病的生物，例如布氏冈比亚锥虫或布氏冈比亚锥虫。h)导致美洲锥虫病的生物，例如，克氏锥虫。i)导致疟疾的生物，例如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫。-->j)导致HIV和HTLV感染的生物。k)导致卡氏肺囊虫感染的生物。5.权利要求1的复合物，其中所述病原生物导致利什曼病。6.权利要求1的复合物，其中具有抗病原生物药理活性的物质能够杀灭或分裂如权利要求2-5中任一项所定义的生物。7.权利要求6的复合物，其中药理活性物质是两性霉素B。8.权利要求1的复合物，其中抗原或免疫原直接或间接来自导致下列疾病的生物：肺结核、破伤风、炭疽、霍乱、白喉、麻疹、腮腺炎、风疹、甲型肝炎、乙型肝炎、流行性感冒、带状疱疹、脊髓灰质炎、狂犬病、天花、黄热病、水痘、带状疱疹、单纯疱疹、流行性感冒或利什曼病。9.权利要求1的复合物，其中抗原或免疫原直接或间接来自B型流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、百日咳杆菌、肺炎链球菌或伤寒沙门菌。10.如权利要求1所述的复合物，其中所述抗原或免疫原直接或间接来自权利要求2-6中任一项所定义的生物。11.如权利要求1、9或10所述的复合物，其中抗原或免疫原得自天然源，或由重组DNA技术和/或化学合成制备，或由所述方法中的一种或多种制备。12.权利要求1所述的复合物，其中具有抗癌药理活性的物质是细胞毒素剂。13.一种药物制剂，包含与药学适宜的载体混合或结合的如权利要求1-12中任一项所述的复合物。14.如权利要求13所述的药物制剂，其包含递送系统佐剂。15.如权利要求1-14中任一项所述的复合物，用作药物。16.一种复合物，用于治疗病原生物感染和/或诱导对病原生物产生免疫应答，所述复合物包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和具有抗病原生物的药理活性的物质。17.一种在需要治疗的对象中治疗病原生物感染的方法，包括向对象施用治疗有效量的复合物，该复合物包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和具有抗病原生物药理活性的物质。-->18.一种在需要治疗的对象中诱导对病原生物产生免疫应答的方法，包括向所述对象施用有效量的复合物，该复合物包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和具有抗病原生物药理活性的物质。19.如权利要求16-18中任一项所述的复合物或方法，其中所述病原生物如权利要求2-5中任一项所定义。20.如权利要求16-18中任一项所述的复合物或方法，其中具有抗病原生物药理活性的物质如权利要求6所定义。21.如权利要求16-18中任一项所述的复合物或方法，以任意的临床形式用于治疗利什曼病和/或诱导对导致利什曼病的生物产生免疫应答。22.如权利要求21所述的复合物或方法，其中具有抗导致利什曼病的生物的药理活性的物质是两性霉素B。23.如权利要求16-22中任一项所述的复合物或方法，其中所述免疫应答包括抗病原生物的治疗性和/或预防性接种。24.一种用于治疗癌症的复合物，所述复合物包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和具有抗癌药理活性的物质。25.一种在需要治疗的对象中治疗癌症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的复合物，该复合物包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和具有抗癌药理活性的物质。26.一种在需要治疗的对象中诱导对癌产生免疫应答的方法，包括向所述对象施用有效量的复合物，该复合物包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和具有抗癌药理活性的物质。27.如权利要求24-26中任一项所述的复合物或方法，其中具有抗癌药理活性的物质是细胞毒素剂。28.如权利要求24-27中任一项所述的复合物或方法，其中所述免疫应答包括抗癌的治疗性和/或预防性接种。29.一种复合物，包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的聚合物和一种或多种选自抗原和免疫原的试剂，用于诱导对抗原或免疫原产生免疫应答。-->30.一种在对象中诱导对抗原或免疫原产生免疫应答的方法，包括向所述对象施用有效量的复合物，该复合物包含包括衍生自丙烯酸或其盐的单元的窄分子量分布的聚合物和抗原或免疫原。31.如权利要求10-12中任一项所述的复合物或方法，其中所述抗原或免疫原直接或间接来自需要对其进行保护性免疫应答的生物。32.如权利要求29或30所述的复合物或方法，其中所述抗原或免疫原如权利要求8-11中任一项所定义。33.如权利要求29-32中任一项所述的复合物或方法，其中所述免疫应答包括抗病原生物的治疗性和/或预防性接种。34.一种窄分子量分布的聚合物，所述聚合物包含衍生自丙烯酸或其盐的单元，用于和具有抗病原生物药理活性的物质一起治疗病原生物感染和/或诱导对病原生物产生免疫应答。35.一种在需要治疗的对象中治疗病原生物感染的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的窄分子量分布的聚合物和具有抗病原生物药理活性的物质，所述聚合物包含衍生自丙烯酸或其盐的单元。36.一种在需要治疗的对象中诱导对病原生物产生免疫应答的方法，包括向所述对象施用有效量的窄分子量分布的聚合物和具有抗病原生物药理活性的物质，所述聚合物包含衍生自丙烯酸或其盐的单元。37.如权利要求34所述的聚合物或者如权利要求36所述的方法，其中所述免疫应答包括抗病原生物的治疗性和/或预防性接种。38.如权利要求34-37中任一项所述的聚合物或方法，其中病原生物如权利要求2-5中任一项所定义。39.如权利要求34-38中任一项所述的聚合物或方法，其中具有抗病原生物药理活性的物质如权利要求6所定义。40.如权利要求34-37中任一项所述的聚合物或方法，以任意的临床形式用于治疗利什曼病和/或诱导对导致利什曼病的生物产生免疫应答。41.如权利要求40所述的聚合物或方法，其中具有抗导致利什曼病的生物的药理活-->性物质是两性霉素B。42.一种窄分子量分布的聚合物，所述聚合物包含衍生自丙烯酸或其盐的单元，用于和一种或多种选...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏尼尔肖纳克，斯蒂芬布罗基尼，安东尼戈德温，崔志元，
申请(专利权)人：波利泰里克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]