生长素释放肽O‑酰基转移酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供新型GOAT抑制剂和其盐和其药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生长素释放肽O-酰基转移酶抑制剂本专利技术涉及可用于抑制生长素释放肽O-酰基转移酶(ghrelinO-acyltransferase，GOAT)的化合物，用于治疗与GOAT活性相关的疾病的药物组合物和方法。GOAT属于膜结合的O-酰基转移酶(MBOAT)酶家族。其通过将脂肪酸转移至去酰基生长素释放肽的Ser3残基而将去酰基-生长素释放肽(也称为未酰化生长素释放肽或UAG)转化成生物活性形式酰基-生长素释放肽(AG)。已显示在人类和啮齿动物中酰基-生长素释放肽增加食物摄入且增加肥胖。也已显示在人中输注AG抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌。已显示生长素释放肽基因的消除增强胰岛素释放以预防或改善喂食高脂肪饮食的ob/ob小鼠中的葡萄糖不耐受。小分子GOAT抑制剂已报导在文献中。参见WO2013/125732。然而，肥胖和糖尿病的流行以及肥胖和糖尿病的当前治疗的不同有效性和对所述治疗的反应使得患者有必要获得更多的治疗选择。本专利技术提供作为GOAT抑制剂的某些新型化合物。此类新化合物可解决肥胖的强有效治疗的需求。进一步相信，GOAT抑制剂作为饮食和/或运动、被设计以减少体重增加或治疗肥胖的其它治疗药剂或程序的辅助，也可用于减少体重增加或体重反弹。类似地，GOAT抑制剂可单独或与2型糖尿病的其它疗法组合而用于治疗2型糖尿病。本专利技术提供下式化合物或其药学上可接受的盐：其中n是1或2；R1和R2选自-CH3和-Cl，只要R1和R2不都是-CH3或不都是-Cl；R3和R4选自-H和-CH3，只要R3和R4不都是-CH3；R5选自任选地被-OH或-CF3取代的-C1-C3烷基；-OC1-C4烷基；C3-C6环烷基；吡唑基、噁唑基、噻唑基或噻二唑基，其中吡唑基、噁唑基或噻唑基各自可任选地被-CH3或-CH2CH3取代一至两次；吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；以及任选地被-OCH3取代的苯基；条件是当n是1、R1是-CH3、R2是-Cl、R3是-CH3且R4是-H时，则R5不可以是环丙基。本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，所述组合物与一种或多种其它治疗剂组合使用。本专利技术的另一个方面提供减少体重增加或体重反弹或治疗2型糖尿病或肥胖的方法，所述方法包括向有需要的患者给药本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，尤其用于减少体重增加或体重反弹或治疗2型糖尿病或肥胖。再进一步，本专利技术提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，其用于减少体重增加或体重反弹或治疗2型糖尿病或肥胖。此外，本专利技术提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少体重增加或体重反弹或治疗2型糖尿病或肥胖的药物中的用途。本专利技术进一步提供治疗缺血事件的后遗症的方法，所述方法包括向有需要的患者给药本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述缺血事件为心肌缺血或心脏缺血或大脑缺血。在又一个方面，本专利技术提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，尤其用于治疗缺血事件的后遗症。再进一步，本专利技术提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗缺血事件的后遗症。此外，本专利技术提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗缺血事件的后遗症的药物中的用途。在另一个实施方案中，所述缺血事件为心肌缺血或心脏缺血或大脑缺血。本专利技术进一步提供治疗成瘾病症的方法，所述方法包括向有需要的患者给药本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述成瘾病症涉及完成行为(consummatorybehavior)，诸如酒精摄入、吸烟、饮食过量或使用禁药。本专利技术提供改善促进成瘾行为的应激后果的方法，所述方法包括向有需要的患者给药本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述成瘾行为涉及完成行为，诸如酒精、吸烟、饮食过量或使用禁药。本专利技术还提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，尤其用于治疗成瘾病症。再进一步，本专利技术提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗成瘾病症。此外，本专利技术提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗成瘾病症的药物中的用途。在另一个实施方案中，所述成瘾病症涉及完成行为，诸如酒精、吸烟、饮食过量或使用禁药。本专利技术还提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，尤其用于改善促进成瘾行为的应激后果。在另一个实施方案中，所述成瘾病症涉及完成行为，诸如酒精、吸烟、饮食过量或使用禁药。再进一步，本专利技术提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，其用于改善促进成瘾行为的应激后果。此外，本专利技术提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善促进成瘾行为的应激后果的药物中的用途。在另一个实施方案中，所述成瘾行为涉及完成行为，诸如酒精、吸烟、饮食过量或使用禁药。本专利技术还涵盖可用于合成本专利技术化合物的中间体和方法。如本文所用的术语“治疗(treating)”(或“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”)是指限制、减缓、阻止或逆转现存症状、病况或病症的进展或严重水平。如本文所用，术语“减少体重增加”是指减少患者体重的增加。术语“减少体重反弹”是指减少体重减轻之后经历体重反弹的患者的体重增加。体重反弹可归因于停止经由饮食、运动、行为改变或认可的疗法所实现的体重减轻之后的反弹作用。为了避免疑问，如本文所用的体重增加或体重恢复是指由食物摄入或饮食习惯诱导的体重增加或体重恢复，且不指非食物相关的体重增加，诸如归因于流体积聚(buildupoffluids)、由于水滞留、肌肉质量或炎症导致的重量。如本文所用的“缺血事件”是指至器官或身体部分的血液供应不足。血流量降低减少氧气供应至受影响的器官或身体部分。缺血事件也可称为缺血。本领域技术人员知道，缺血可能影响身体的不同器官或部分，例如心脏，诸如心肌缺血或心脏缺血，或脑，诸如脑缺血。如本文所用的“成瘾病症”描述个体尽管有负面后果、但仍展现不能控制的过度不适应行为。与本专利技术特别相关的是成瘾病症，其涉及完成行为，诸如酒精摄入、吸烟、饮食过量以及使用禁药。本专利技术在患有成瘾病症的个体中使失调的异常的刺激和奖励性神经基质正常化。应激通常是成瘾病症的病因和维持中的诱发剂(precipitatingagent)；本专利技术提供改善促进成瘾行为的应激后果的方法。本专利技术化合物可反应以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐和制备其的常见方法是本领域中众所周知的。参见例如P.Stahl,等人.HandbookofPharmaceuticalSalts:properties,SelectionandUse,第2修订版(Wiley-VCH,2011);S.M.Berge,等人,“PharmaceuticalSalts,”JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月。技术人员将理解，本专利技术化合物或其药学上可接受的盐包含含有至少一个手性中心(以下(I)中由*表示)的核心：本专利技术的优选化合物由(II)表示，其中R3是-H且R4是-CH3：或其药学上可接受的盐。技术人员将理解，可通过选择某些变量而在本专利技术化合物中生成额外的手性中心。本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.15 EP 15382182.21.下式的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1或2；R1和R2选自-CH3和-Cl，只要R1和R2不都是-CH3或不都是-Cl；R3和R4选自-H和-CH3，只要R3和R4不都是-CH3；R5选自任选地被-OH或-CF3取代的-C1-C3烷基；-OC1-C4烷基；C3-C6环烷基；吡唑基、噁唑基、噻唑基或噻二唑基，其中吡唑基、噁唑基或噻唑基各自可任选地被-CH3或-CH2CH3取代一至两次；吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；以及任选地被-OCH3取代的苯基；条件是当n是1、R1是-CH3、R2是-Cl、R3是-CH3且R4是-H时，则R5不可以是环丙基。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1或2；R1和R2选自-CH3和-Cl，只要R1和R2不都是-CH3或不都是-Cl；R3和R4选自-H和-CH3，只要R3和R4不都是-CH3；R5选自任选地被-OH或-CF3取代的-C1-C3烷基；-OCH3或-OC(CH3)3；环丙基；吡唑基、噁唑基、噻唑基或噻二唑基，其中吡唑基、噁唑基或噻唑基各自可任选地被-CH3或-CH2CH3取代一至两次；吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；以及任选地被-OCH3取代的苯基；条件是当n是1、R1是-CH3、R2是-Cl、R3是-CH3且R4是-H时，则R5不可以是环丙基。3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：其中n是1或2；R3和R4选自-H和-CH3，只要R3和R4不都是-CH3；R5是任选地被-OH或-CF3取代的-C1-C3烷基；-OCH3或-OC(CH3)3；吡唑基、噁唑基、噻唑基或噻二唑基，其中吡唑基、噁唑基或噻唑基各自可任选地被-CH3或-CH2CH3取代一至两次；吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；以及任选地被-OCH3取代的苯基。4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式其中n是1或2；R5是任选地被-CF3取代的-C1-C3烷基；-OCH3或-OC(CH3)3；吡唑基、噁唑基、噻唑基或噻二唑基，其中吡唑基、噁唑基或噻唑基各自可任选地被-CH3或-CH2CH3取代一至两次；吡啶基、哒嗪基或吡嗪基；或任选地被-OCH3取代的苯基。5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是其中R5是-CH3；-OCH3；或吡唑基或噻唑基，其中吡唑基或噻唑基可任选地被-CH3取代。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：CS贾尔卡，EJ亨布雷，NA霍尼施米德特，SJ克丁，MA马丁内斯格劳，GR普拉扎，A鲁维奥，DL史密斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US