二芳基亚甲基哌啶衍生物及其作为δ阿片受体激动剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了式I的化合物，其用于疼痛治疗以及公开了包含该化合物的药物组合物。

Two arylmethylene piperidine derivatives and their use as opioid receptor agonists

The invention discloses a compound of the type I, which is used for pain treatment and the disclosure of a pharmaceutical composition containing the compound.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二芳基亚甲基哌啶衍生物及其作为δ阿片受体激动剂的用途
本专利技术涉及新型化合物、其制备方法及其用途，以及包含该新型化合物的药物组合物。该新型选择性δ-阿片受体激动剂用于治疗，特别是治疗疼痛、焦虑和抑郁。
技术介绍
δ阿片受体(DOR)已被认为是减轻疼痛症状和抑郁症以及焦虑症的潜在目标。身体疼痛是一种典型的感觉体验，其可以被描述为对有害刺激或身体伤害的不愉快意识。个体因各种各样的日常伤害和痛而经历疼痛，有时因更严重的受伤或疾病而经历疼痛。为了科学和临床目的，国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪经历，或者根据这种损伤来描述”。疼痛是进行医生咨询的常见原因。其是许多医学状况的主要症状，严重影响了人的生活质量和一般功能。根据持续时间、强度、类型(钝痛、灼痛、抽痛或刺痛)、来源或身体位置，诊断以各种方式来表征疼痛。通常疼痛不经过治疗，或者响应简单的措施(如休息或服用镇痛剂)即会停止，被称为“急性”疼痛。但它也可能变得棘手并发展成称作“慢性疼痛”的状况，其中疼痛自身不再被认为是一种症状，而是一种疾病本身。疼痛是患者寻求医疗建议和治疗最常见的症状。疼痛可以是急性或慢性的。急性疼痛通常是自我限制的，但慢性疼痛可以持续3个月或更长时间，并导致患者个性、生活方式、功能性能力或整体生活质量发生重大变化(K.M.Foley，Pain，inCecilTextbookofMedicine100-107，JCBennettandF.Plumeds.，20thed.1996)。目前的镇痛疗法效果差且具有明显的副作用，特别是对于慢性症状。慢性疼痛的影响可以从轻度的不适到可以想象的最痛的疼痛，其对患者及其家属造成破坏性影响。疼痛类型多种多样，包括腰背痛、关节炎(特别是骨关节炎)、头痛(包括偏头痛)、纤维肌痛、神经损伤(神经病变)、神经系统疾病(如多发性硬化症)和病毒感染后的疾病(如带状疱疹)。其他CNS相关疾病如老年痴呆症和帕金森病的相关疼痛发病率高。慢性疼痛的发生率随着时间推进而增加，且与抑郁症和睡眠不足相关联并由其增强。除疼痛之外，DOR在中枢神经系统疾病中具有多重作用，例如在抑郁症、焦虑症、癫痫症、压力、胃肠功能紊乱(例如腹泻、术后肠梗阻、溃疡和肠易激综合征)和相关的炎性疾病(如在骨关节炎和类风湿性关节炎中)以及在其他(包括呼吸道疾病、酒精中毒和肥胖/暴饮暴食)中具有作用。目前已经确定了至少三种不同种类的阿片受体(δ)、(μ)和(κ)受体，并且所有这三种在包括人类在内的许多物种的中枢和周围神经系统中都是明显的。最近对16个国家超过45000人的调查显示，近1/5的欧洲人患有持续超过6个月的中度或重度疼痛。因此，慢性疼痛对国民经济和病人的生活质量构成巨大的负担。鉴于不同慢性疼痛状态的数量，患者人数是非常多样化，尽管它很可能偏向于较高的年龄范围，其中神经病变和关节疼痛特别突出。例如，在专门机构照料的老年患者中，高达80％报告了目前的疼痛问题，尽管没有接受足够止痛治疗的比例很大。因此，迫切需要新型的疼痛疗法，其在长时间内是有效且具有低的副作用风险。通常使用的阿片类物质，如可待因、二氢可待因(用于轻度至中度疼痛)和羟考酮、曲马多等(用于重度疼痛)是非选择性的，作用于所有三种阿片受体亚型，或有些偏向μ受体，并且它们产生了有益和不利影响的全部范围。阿片受体亚型在CNS和外周组织中的广泛分布导致恶心、便秘、瘙痒和危及生命的呼吸抑制危险的相关副作用，这些副作用由混合的阿片配体产生。对这些副作用耐受的发展额外限制了其临床疗效。对这些副作耐受的发展额外限制了其临床疗效。关于传统阿片和其他常用镇痛药在慢性疼痛状态中临床疗效的Meta分析证据为弱或阴性；受益于阿米替林(用于神经性疼痛的一线镇痛药)的患者不到40％，用加巴喷丁治疗的患者只有约1/3得到了显著的缓解。目前可用的电压激活钠通道阻滞剂也具有非常有限的功效和明显的CNS和心脏毒性风险。这种共同性提供了修饰单独靶标如δ-阿片受体(DOR)的活性将为疼痛治疗提供益处的可能性。
技术实现思路
本专利技术的化合物对DOR显示出选择性的高效力。本专利技术的化合物提供了一个拓宽的治疗窗口，并且与现有的镇痛药仅提供中度疼痛缓解相比，本专利技术的化合物具有在疼痛状态下产生持续的镇痛而不良作用(包括呼吸抑制和便秘)的风险较小的潜力。本专利技术的化合物将显著扩大临床医生的治疗选择，并提高广大患者的生活质量。本专利技术提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自以下的任何一个：根据本专利技术的一个方面，式I的化合物是：根据本专利技术的另一个方面，式I的化合物是根据本专利技术的另一个方面，式I的化合物是根据本专利技术的一个方面，式I的化合物用于疼痛治疗，例如治疗急性疼痛和慢性疼痛。本专利技术的化合物非常有效并且在重复给药时将保持镇痛效力。本专利技术的化合物可用于治疗，特别是治疗各种疼痛状况，如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、类风湿性关节炎引起的疼痛、骨关节炎引起的疼痛、纤维肌痛、偏头痛、内脏痛、糖尿病疼痛等。本专利技术的化合物同样可用于治疗抑郁和焦虑，就像用于如上所述的各种类型的疼痛状况。本专利技术的化合物可用于治疗尿失禁、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病(肠易激综合症、肠易激病)、脊髓损伤和药物成瘾，包括酒精、尼古丁、阿片和其他药物滥用治疗和交感神经系统疾病，例如高血压。本专利技术的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病(例如关节炎)、皮肤移植和器官移植。本专利技术的化合物可用于疾病状态，其中在该模式(paradigm)中存在或涉及阿片受体的变性或功能失调。这可能涉及在诊断技术和成像应用(如正电子发射断层成像(PET))中使用本专利技术化合物的同位素标记形式。本专利技术的化合物可用作镇痛剂，在全身麻醉与麻醉监护期间使用。通常使用具有不同性质的药剂的组合来实现维持麻醉状态(例如遗忘、镇痛、肌肉松弛和镇静)所需效果的平衡。这种组合包括吸入式麻醉剂、催眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂、神经肽受体阻断剂和其他阿片类物质。本专利技术的化合物可以与其它有效治疼痛的化合物组合使用。上述式I化合物的用途在本专利技术的范围内，其用于制备治疗上述任何状况的药物。本专利技术的另一个方面是治疗患有上述任何状况的主体的方法，通过将有效量的根据上述式I的化合物施用于需要这种治疗的患者。本专利技术的另一方面是药物组合物，其包含至少式I的化合物作为活性成分，或其生理学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。制备方法如方案1所述制备式(I)的化合物。其中，R’CH＝O是：方案1使用以下缩写：Dppf＝(二苯基膦基)二茂铁HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐实例通过以下实例来说明本专利技术；实例1a.4-[(3-氨甲酰基苯基)(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二甲基苯甲酰胺将4-[(3-氨基甲酰基苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二甲基苯甲酰胺(40mg，11mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(21.2mg，0.12mmol)溶于二氯乙烷(1.5mL)中。加入乙酸(6.3μL，0.11mmol)，将反应在室温下搅拌10分钟，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.19 SE 1451616-51.式I的化合物其中R选自以下任何一个：或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物是：3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物是：4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物是：5.根据权利要求1-4所述的式I的化合物，其用...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·冯·门策，I·斯塔克，P·勃兰特，
申请(专利权)人：菲勒诺沃公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE