鼻用药物产品及其使用方法技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2014年3月14日提交的美国临时申请号61/953,379的权益，其披露内容特此通过引用以其全文结合在此(就像在此所写)。提供适于经鼻递送的药物产品，这些药物产品包括预先准备好的装置和一种或多种包含阿片受体拮抗剂的药用组合物、以及其使用方法。阿片受体是通过内源性阿片肽和临床上重要的生物碱镇痛药(如吗啡)两者活化的G蛋白偶联受体(GPCR)。存在三种主要类型的阿片受体：δ-阿片受体、κ-阿片受体和μ-阿片受体。阿片类药物抑制呼吸，呼吸主要通过具有来自化学感受器和其他来源的外周输入的延髓呼吸中枢进行控制。阿片类药物经由μ-阿片受体在化学感受器处产生抑制并且经由μ-阿片受体和δ-受体在髓质中产生抑制。虽然存在许多介导呼吸的控制的神经递质，但是谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)分别是主要的兴奋性神经递质和抑制性神经递质。这解释了阿片类药物与苯并二氮杂卓和醇的相互作用的潜力：苯并二氮杂卓和醇两者促进GABA在GABAA受体处的抑制作用，而醇也降低谷氨酸在NMDA受体处的兴奋作用。羟考酮和其他阿片类止痛药以及海洛因和美沙酮都牵涉致命过量。海洛因具有三种带有阿片活性的代谢产物。由于遗传因素和其他药物的使用所致的这些代谢物的形成的变化可以解释对过量的差别敏感性。美沙酮的代谢产物对其作用贡献较少。然而，由于遗传因素和所使用的其他药物所致的代谢速率的变化可以改变美沙酮浓度且因此改变过量风险。耐受性的程度也决定风险。对呼吸抑制的耐受性小于完全，并且可以比对欣快作用和其他作用的耐受性更慢。这样的一种后果可能是在有经验的阿片类药物使用者中相对较高的过量风险。虽然激动剂给予...
【技术保护点】
适于将药用组合物经鼻递送至患者的装置，该药用组合物包含治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中所述装置是预先准备好的，并且其中所述治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.14 US 61/953,3791.适于将药用组合物经鼻递送至患者的装置，该药用组合物包含治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中所述装置是预先准备好的，并且其中所述治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。2.如权利要求1所述的装置，其中所述阿片类药物拮抗剂是盐酸纳洛酮。3.如权利要求1所述的装置，其中所述患者是阿片类药物过量患者或疑似阿片类药物过量患者。4.如权利要求3所述的装置，其中所述患者处于卧位、仰卧位或复原体位。5.如权利要求4所述的装置，其中所述患者处于卧位。6.如权利要求4所述的装置，其中所述患者处于仰卧位。7.如权利要求4所述的装置，其中所述患者处于复原体位。8.如权利要求4所述的装置，其中所述治疗有效量的阿片类药物拮抗剂是由未经训练的个体递送的。9.如权利要求2所述的装置，其中所述治疗有效量相当于约4mg至约10mg的盐酸纳洛酮。10.如权利要求9所述的装置，其中所述治疗有效量相当于选自以下各项的量：约2mg盐酸纳洛酮、约4mg盐酸纳洛酮、以及约8mg盐酸纳洛酮。11.如权利要求10所述的装置，其中所述治疗有效量相当于约2mg的盐酸纳洛酮。12.如权利要求10所述的装置，其中所述治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。13.如权利要求10所述的装置，其中所述治疗有效量相当于约8mg的盐酸纳洛酮。14.如权利要求10所述的装置，其中所述阿片类药物拮抗剂是所述药用组合物中的唯一药物活性化合物。15.如权利要求14所述的装置，其中所述药用组合物包含盐酸纳洛酮的溶液。16.如权利要求15所述的装置，其中所述储器中的所述药用组合物的体积不超过约140μL。17.如权利要求16所述的装置，其中在一次致动中所述储器中的约100μL的所述药用组合物被递送至所述患者。18.如权利要求17所述的装置，其中所述药用组合物进一步包含选自水和NaCl的一种或多种赋形剂。19.如权利要求18所述的装置，其中所述药用组合物基本上不含抗微生物防腐剂。20.如权利要求18所述的装置，其中所述药用组合物进一步包含选自水、NaCl、苯扎氯铵、依地酸钠、依地酸二钠、以及盐酸的一种或多种赋形剂。21.如权利要求20所述的装置，其中所述药用组合物进一步包含水、NaCl、苯扎氯铵、依地酸二钠、以及盐酸。22.如权利要求17所述的装置，其中所述药用组合物进一步包含：等渗剂；防腐剂；稳定剂；足以达到3.5-5.5的pH的量的酸；以及足以达到约100μL的最终体积的量的水。23.如权利要求17所述的装置，其中所述药用组合物包含：约0.2mg与约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg与约0.015mg之间的防腐剂；约0.01mg与约0.05mg之间的稳定剂；足以达到3.5-5.5的pH的量的酸；以及足以达到约100μL的最终体积的量的水。24.如权利要求23所述的装置，其中：该等渗剂是NaCl；该防腐剂是苯扎氯铵；该稳定剂是依地酸二钠；并且该酸是盐酸。25.如权利要求17所述的装置，其中所述药用组合物包含：约0.74mgNaCl；约0.01mg苯扎氯铵；约0.2mg依地酸二钠；足以达到3.5-5.5的pH的量的盐酸；以及足以达到约100μL的最终体积的量的水。26.如权利要求25所述的装置，其中所述装置是使用无菌填充用所述药用组合物填充的。27.如权利要求25所述的装置，其中所述药用组合物是在约25℃和约60％相对湿度下持续约十二个月储存稳定的。28.如权利要求1至27中任一项所述的装置，其中所述装置是单剂量装置，其中所述药用组合物存在于一个储器中，并且其中所述治疗有效量的所述阿片类药物拮抗剂基本上通过所述装置的一次致动递送到所述患者的一个鼻孔中。29.如权利要求28所述的装置，其中通过所述致动递送约100μL的所述药用组合物。30.如权利要求29所述的装置，其中所述装置是可用单手致动的。31.如权利要求29所述的装置，其中该递送时间少于约25秒。32.如权利要求31所述的装置，其中该递送时间少于约20秒。33.如权利要求31所述的装置，其中每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。34.如权利要求33所述的装置，其中每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。35.如权利要求34所述的装置，每次致动所递送的剂量的置信区间是±约3％。36.如权利要求32所述的装置，其中在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约20％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。37.如权利要求36所述的装置，其中在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。38.如权利要求37所述的装置，其中在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约5％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。39.如权利要求28所述的装置，其中所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于30分钟的Tmax。40.如权利要求39所述的装置，其中所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的该血浆浓度对时间曲线具有少于25分钟的Tmax。41.如权利要求40所述的装置，其中所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的该血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。42.如权利要求28所述的装置，其中将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约90％的占用。43.如权利要求42所述的装置，其中将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的该呼吸控制中枢中的这些阿片受体处大于约95％的占用。44.如权利要求43所述的装置，其中将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的该呼吸控制中枢中的这些阿片受体处大于约99％的占用。45.如权利要求28所述的装置，其中在用所述治疗有效量的所述阿片类药物拮抗剂治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约1小时。46.如权利要求45所述的装置，其中在用所述治疗有效量的所述阿片类药物拮抗剂治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约2小时。47.如权利要求46所述的装置，其中在用所述治疗有效量的所述阿片类药物拮抗剂治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约4小时。48.如权利要求47所述的装置，其中在用所述治疗有效量的所述阿片类药物拮抗剂治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约6小时。49.如权利要求1至27中任一项所述的装置，该装置用于在选自以下的阿片类药物过量症状的治疗中使用：呼吸抑制、术后阿片类药物呼吸抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、心血管抑制、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静、以及低血压。50.如权利要求1至27中任一项所述的装置，该装置用于在逆转由阿片类药物诱导的呼吸抑制中使用。51.如权利要求50所述的装置，其中所述呼吸抑制是通过非法使用阿片类药物或通过在医学阿片类药物治疗过程中阿片类药物的意外误用造成的。52.如权利要求1至27中任一项所述的装置，该装置用于在完全或部分逆转由选自以下的阿片类药物诱导的麻醉剂抑制(包括呼吸抑制)中使用：天然的和合成的麻醉剂、丙氧芬、美沙酮、纳布啡、喷他佐辛、以及布托啡诺。53.如权利要求1至27中任一项所述的装置，其中所述装置是双剂量装置，其中所述药用组合物的第一体积存在于第一储器中并且所述药用组合物的第二体积存在于第二储器中，并且其中所述治疗有效量基本上通过所述装置的第一致动递送到所述患者的第一鼻孔中和所述装置的第二致动递送到所述患者的第二鼻孔中。54.如权利要求53所述的装置，其中组合的所述第一体积和所述第二体积等于不超过约380μL。55.如权利要求54所述的装置，其中通过所述第一致动递送约100μL的所述第一体积的所述药用组合物。56.如权利要求55所述的装置，其中通过所述第二致动递送约100μL的所述第二体积的所述药用组合物。57.单次使用、预先准备好的装置，该装置适于通过所述装置的一次致动到患者的一个鼻孔中来将药用组合物经鼻递送至所述患者，该装置具有包括药用组合物的单个储器，该药用组合物是约100μL的水溶液，该水溶液包含：约4mg盐酸纳洛酮或其水合物；约0.2mg与约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg与约0.015mg之间的防腐剂；约0.01mg与约0.05mg之间的稳定剂；足以达到3.5-5.5的pH的量的酸。58.如权利要求57所述的装置，其中：该等渗剂是NaCl；该防腐剂是苯扎氯铵；该稳定剂是依地酸二钠；并且该酸是盐酸。59.如权利要求58所述的装置，其中该水溶液包含：约4.4mg二水合盐酸纳洛酮；约0.74mgNaCl；约0.01mg苯扎氯铵；约0.2mg依地酸二钠；以及足以达到3.5-5.5的pH的量的盐酸。60.如权利要求58所述的装置，其中所述装置是可用单手致动的。61.如权利要求60所述的装置，其中所述储器的体积不超过约140μL。62.如权利要求61所述的装置，其中在一次致动中所述储器中的约100μL的所述水溶液被递送至所述患者。63.如权利要求62所述的装置，其中为水溶液的该药用组合物包含约4.4mg二水合盐酸纳洛酮。64.如权利要求63所述的装置，其中每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。65.如权利要求63所述的装置，其中每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。66.如权利要求63所述的装置，其中该递送时间少于约25秒。67.如权利要求63所述的装置，其中该递送时间少于约20秒。68.如权利要求67所述的装置，其中在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约20％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。69.如权利要求68所述的装置，其中在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。70.如权利要求69所述的装置，其中在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约5％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。71.如权利要求67所述的装置，其中所述患者中所述盐酸纳洛酮的血浆浓度对时间曲线具有约20与约30分钟之间的Tmax。72.如权利要求57-71中任一项所述的装置，其中所述患者是阿片类药物过量患者或疑似阿片类药物过量患者。73.如权利要求72所述的装置，其中该患者表现出一种或多种选自以下的症状：呼吸抑制、中枢神经系统抑制、心血管抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静、低血压、对刺激无反应性、意识不清、呼吸停止、脉搏不稳定或停止、窒息或肠鸣音、蓝色或紫色指甲或嘴唇、松弛或酸软肌张力、瞳孔收缩、以及呕吐。74.如权利要求73所述的装置，其中该患者表现出呼吸抑制。75.如权利要求74所述的装置，其中所述呼吸抑制是通过非法使用阿片类药...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·克里斯特尔，M·B·韦斯，
申请(专利权)人：欧皮安特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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