一种κ-阿片受体激动剂的新用途制造技术

本发明专利技术公开了一种κ-阿片受体激动剂U50，488H在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，本发明专利技术创造性的发现κ-阿片受体激动剂U50，488H具有良好的降血糖作用，并通过研究表明其降血糖机理是：(1)增加骨骼肌脂联素受体1(AdipoR1)水平，增强脂联素及胰岛素敏感性；(2)促进骨骼肌细胞葡萄糖转运蛋白(GLUT4)的膜转位，增加骨骼肌细胞葡萄糖转运能力；(3)促进骨骼肌细胞AMPK的活化，增强胰岛素敏感性。本发明专利技术为治疗糖尿病药物的制备提供了一种新的选择。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种K-阿片受体激动剂的新用途，尤其涉及一种K -阿片受体激动剂TO0，488H的新用途。
技术介绍
糖尿病是全球性的公共卫生问题，发展迅速，对人们健康危害巨大。糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的一种慢性全身性代谢性疾病，高血糖是糖尿病的标志，胰岛素水平降低或胰岛素敏感性降低是糖尿病的发病原因。因此，通过提高胰岛素敏感性，进而降低血糖水平是治疗糖尿病的重要靶点。脂联素作为一种胰岛素超敏化激素，可以增加促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素的糖原异生作用，抑制肝脏的糖生成，是机体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子。脂联素通过细胞脂联素受体发挥作用调控细胞能量代谢。 因此，通过增加脂联素受体的表达增强机体对脂联素及胰岛素的敏感性，从而缓解糖尿病的病理过程，可成为治疗2型糖尿病的药物。U50，488H，属于芳香乙酰胺类κ -阿片受体激动剂，其化学名为Arans-(士)_3， 4-Dichloro-N-methyI-N-benzeneacet amide hydrochloride，分子量为 405. 79，化学式为=C19H26C12N2O · HCl，结构式为.HCI目前，对TO0，488H的研究发现，其具有止痛、镇静、抗炎等作用，尚未发现其具有降低血糖，治疗糖尿病的作用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种κ -阿片受体激动剂的新用途，尤其是一种κ -阿片受体激动剂TO0，488H在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是一种κ -阿片受体激动剂TOO， 488H在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。上述的用途，所述治疗糖尿病的药物为以κ -阿片受体激动剂U50，488H为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂。上述的用途，所述药物制剂为口服制剂或注射剂。本专利技术的用于治疗糖尿病的药物的制备方法如下注射剂的制备方法将κ -阿片受体激动剂TO0，488H的无菌粉末直接作为注射齐U，每支注射剂含K -阿片受体激动剂TO0，488H 50mg 80mg。该注射剂的用法用量为 用ImL 2. 5mL注射用水或无菌生理盐水溶解稀释成注射液，每日肌肉注射一支。口服制剂中胶囊剂的制备方法将κ -阿片受体激动剂TO0，488H按常规制胶囊的方法制成胶囊，载体为常规药用胶囊载体，每粒胶囊0. Ig 0. 25g，每粒胶囊含K -阿片受体激动剂U50，488H 50mg 80mg。该胶囊剂的用法用量为饭后服用，每日1 2次，每次 1 2粒。口服制剂中片剂的制备方法将κ -阿片受体激动剂TO0，488H按常规制片剂的方法制成片剂，辅料为常规药学上可接受的辅料(如淀粉、硬脂酸镁、糊精等)，每片0. 25g 0. 5g，每片含κ -阿片受体激动剂TO0，488H50mg 80mg。该片剂的用法用量为饭后服用， 每日1 2次，每次1 2片。口服制剂中口服液的制备方法将κ -阿片受体激动剂TO0，488H溶解于无菌水中，按常规制口服液的方法加药学上可接受的辅助性成分(如调味剂)制成口服液，每瓶 10mL，每瓶含κ-阿片受体激动剂TO0，488H 50mg 80mg。该口服液的用法用量为饭后服用，每日1 2次，每次1 2瓶。本专利技术具有以下有益效果创造性的发现κ -阿片受体激动剂TO0，488H具有良好的降血糖作用，并通过研究表明其降血糖机理是(1)增加骨骼肌脂联素受体I(AdipoRl) 水平，增强脂联素及胰岛素敏感性；( 促进骨骼肌细胞葡萄糖转运蛋白(GLUT4)的膜转位，增加骨骼肌细胞葡萄糖转运能力；C3)促进骨骼肌细胞AMPK的活化，增强胰岛素敏感性。为治疗糖尿病药物的制备提供了一种新的选择。下面通过附图和实施例，对本专利技术的技术方案做进一步的详细描述。附图说明图1为本专利技术尾静脉注射TO0，488H(3mg/kg)后正常小鼠和糖尿病小鼠血糖浓度与时间的关系图。图2为本专利技术糖尿病+U50，488H组小鼠骨骼肌全细胞和细胞膜中的GLUT4含量的 Western blot 典型图。图3为本专利技术糖尿病+U50，488H组小鼠骨骼肌膜GLUT4水平与时间关系的定量分析图。图4为本专利技术五组小鼠骨骼肌膜GLUT4水平的flfestern blot典型图。图5为本专利技术五组小鼠骨骼肌膜GLUT4水平的定量分析图。图6为本专利技术五组小鼠骨骼肌脂联素受体1 (AdipoRl)蛋白水平的Western blot 典型图。图7为本专利技术五组小鼠骨骼肌脂联素受体1 (AdipoRl)蛋白水平的定量分析图。图8为本专利技术五组小鼠骨骼肌总AMPK含量和磷酸化AMPK (P-AMPK)含量的 Western blot 典型图。图9为本专利技术五组小鼠骨骼肌P-AMPK含量的定量分析图。图10为本专利技术五组小鼠骨骼肌AdipoRlmRNA和细胞膜GLUT4mRNA转录水平的电泳图。图11为本专利技术五组小鼠骨骼肌AdipoRlmRNA和细胞膜GLUT4mRNA转录水平的定量分析图。图12为本专利技术六组小鼠细胞膜GLUT4转位的免疫组化典型图。具体实施例方式实施例1以κ -阿片受体激动剂TO0，488H为活性成分的用于治疗糖尿病的注射剂药物的制备方法将κ-阿片受体激动剂TO0，488H的无菌粉末直接作为注射剂，每支注射剂含 κ -阿片受体激动剂U50，488H 50mg 80mg。该注射剂的用法用量为用ImL 2. 5mL注射用水或无菌生理盐水溶解稀释成注射液，每日肌肉注射一支。实施例2以κ -阿片受体激动剂TO0，488H为活性成分的用于治疗糖尿病的胶囊剂药物的制备方法将κ-阿片受体激动剂TOO，488H按常规制胶囊的方法制成胶囊，载体为常规药用胶囊载体，每粒胶囊0. Ig 0. 25g，每粒胶囊含K -阿片受体激动剂TOO，488H 50mg 80mgo该胶囊剂的用法用量为饭后服用，每日1 2次，每次1 2粒。实施例3以κ -阿片受体激动剂TO0，488H为活性成分的用于治疗糖尿病的片剂药物的制备方法将κ -阿片受体激动剂TOO，488H按常规制片剂的方法制成片剂，辅料为常规药学上可接受的辅料(如淀粉、硬脂酸镁、糊精等)，每片0. 25g 0. 5g，每片含κ -阿片受体激动剂 U50，488H 50mg 80mg。该片剂的用法用量为饭后服用，每日1 2次，每次1 2片。实施例4以κ -阿片受体激动剂TOO，488Η为活性成分的用于治疗糖尿病的口服液药物的制备方法将κ -阿片受体激动剂TO0，488H溶解于无菌水中，按常规制口服液的方法加药学上可接受的辅助性成分(如调味剂)制成口服液，每瓶10mL，每瓶含κ-阿片受体激动剂 U50，488H 50mg 80mg。该口服液的用法用量为饭后服用，每日1 2次，每次1 2瓶。为了更好地理解本专利技术的实质，下面将通过实验来进一步说明κ -阿片受体激动剂TOO，488H对糖尿病小鼠的降糖作用及其机制。一、糖尿病小鼠模型的建立和实验分组对10周龄BALB/C小鼠连续3天腹腔注射60mg/kg STZ (美国Sigma公司)，注射7天后检测空腹血糖水平，空腹血糖水平大于16.本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种κ－阿片受体激动剂Ｕ５０，４８８Ｈ在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：裴建明，王跃民，郭海涛，樊荣，张淑苗，李娟，冯娜，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：87