本发明专利技术涉及作为阿片样物质受体调节剂、拮抗剂和激动剂的式（Ⅰ）化合物，该化合物用于治疗阿片样物质受体介导的疾病如疼痛和肠胃疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式(I)的新的阿片样物质受体调节剂。本专利技术还涉及制 备这样的化合物的方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗阿片 样物质受体介导的疾病中的用途。
技术介绍
阿片样物质受体在二十世纪七十年代中期被鉴定出来，并很快被归为三种受体亚群Ol、 S和K)。最近已将最初的三种类型受体进一步分为几个亚型。也已经知道所述阿片样物质受体家族是G-蛋白偶联受 体(GPCR)超家族的成员。与生理上更加有关的是下列被充分确立的事 实，即在许多哺乳类动物包括人的整个中枢和外周神经系统中发现阿 片样物质受体，并且各个受体的调节可以产生许多、不同的、合乎需 要的和不合乎需要的生物效应(D.S. Fries, "Analgesics", Principles of Medicinal Chemistry,第4版；W.O. Foye, T丄.Lemke和D.A. Williams 编著；Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995;第247-269页；J.V. Aldrich， "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第5版，第3巻Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996,第321-441页)。在最近的一篇文献中，已报道了阿片样物质受 体亚型的异源二聚作用的可能性，然而尚未确定其各自的生理应答(Pierre J.M Riviere和Jean-Louis Junien， "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, 第 203-238页)。阿片样物质调节剂的偶联生物学效应已经导致许多有用的药物 的产生。最有意义的是许多具有中枢作用的p阿片样物质受体激动调 节剂作为镇痛药上市以便减轻疼痛(例如吗啡)，以及具有外周作用的p 激动剂的出现以便控制能动力(例如洛哌丁胺)。最近，临床研究继续 评估选择性5、 p和K调节剂以及具有联合亚型调节作用的化合物的 药用功效。可以预见，所述探索可以导致具有新的效用或者与目前现 有药物相比具有尽可能低的不利副作用(例如吗啡的副作用包括便秘、 呼吸抑制和潜在的成瘾性)的药物产生。 一些新的最近正在评估选择性 或混合型的阿片样物质调节剂的胃肠领域包括对于各种腹泻综合征、 能动力障碍(术后肠梗阻、便秘)以及内脏痛(术后疼痛、过敏性肠综合征以及炎性肠紊乱)的潜在性治疗作用(Pierre J.M. Riviere和Jean-Louis Junien， "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000,第203-238页)。大约在阿片样物质受体被鉴定的同时，也鉴定了脑啡肽作为 一组 内源性阿片样物质配体(D.S. Fries, "Analgesics", Principles of Medicinal Chemistry,第4版；W.O. Foye; T丄..Lemke和D.A. Williams 编著；Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995;第247-269页)。 Schiller发现平截原五肽脑啡肽成为筒单的二肽产生一系列保留阿片 样物质活性的化合物(Schiller,P.WO 96/06855)。然而，对于此类化合 物可提及的一种可能的缺点是它们所固有的不稳定性(P.W. Schiller 等，Int. J.Pept. Protein Res, 1993,41(3),第313-316页)。最近，发现了 一系列含有杂芳族或杂脂族核的阿片样物质假肽， 然而，据报道所述系列化合物显示具有与Schiller著作中所述不同的 功能模式(L.H. Lazarus等，Peptides 2000, 21,第1663-1671页)。最近，Wentland等报道了关于吗啡相关结构的工作，其中制备出吗啡的酰胺衍生物及其类似物(M.P. Wentland等，Biorg. Med. Chem. Letters 2001， 11,第1717-1721页；M.P. Wentland等，Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11,第623-626页)。Wentland发现用伯酰胺取代所述吗 啡相关结构的苯酚部分导致在一定的范围内从相同活性直到活性降 低40倍，这依赖于所述阿片样物质受体和所述酰胺而定。这也表明， 任何在酰胺上附加的N-取代基可以明显降低所需的结合活性。本专利技术化合物以前没有公开过并且相信通过提供改进的药理活 性可以提供优于相关化合物的优点。希望所述阿片样物质受体调节剂包括激动剂或拮抗剂可以用于治 疗和预防许多哺乳动物疾病，例如疼痛和肠胃紊乱例如腹泻综合征、 能动力紊乱包括术后肠梗阻和便秘，以及内脏痛包括术后痛、过敏性 肠综合征和炎性肠紊乱。本专利技术的目的是提供阿片样物质受体调节剂。本专利技术的另 一 目的 是提供阿片样物质受体激动剂和阿片样物质受体拮抗剂。本专利技术的目 的是提供阿片样物质受体配体，该配体对于每一种类型的阿片样物质 受体卜5和K具有选择性。本专利技术的另一目的是提供同时调节两种或 三种阿片样物质受体类型H、 S和K的阿片样物质受体配体。本专利技术的 目的是提供用于制备新的阿片样物质受体调节剂的中间体的某些本 专利技术化合物。提供治疗或緩解由阿片样物质受体介导的疾病的方法也 是本专利技术的目的。本专利技术的目的还包括提供含有用作阿片样物质受体 调节剂的本专利技术化合物的有用的药用组合物。专利技术概述本专利技术提供式(I)的阿片样物质受体调节剂及其药学上可接受的对 映体、非对映体和盐<formula>formula see original document page 10</formula>式(I)其中X选自O、 S、 N(R")和-(CR"R,m-, 其中m是0-2的整数，以及R14、 R"和R^独立选自氢、CM烷基和芳基，条件是R"或R 中仅有一个可以是C14烷基或芳基；含有X的总核心环的大小应该不大于八元环； Rt选自苯并咪唑、苯并口唑、苯并噻唑、p引咮、苯基、<formula>formula see original document page 10</formula>其中A-B选自N-C、 C-N、 N-N和C隱C; D腸E选自0-C、 S-C和O國N;R"是连接到环氮上的取代基并选自氢、CM烷基和芳基； R"是l-2个独立选自以下的取代基:氢、卤素、氨基、芳基、芳 基氨基、杂芳基氨基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、氨基酸残基如 -C(0)-NH-CH(-R4())-C(0)-NH"o6烷基，其中所述烷基由选自以下 的取代基任选取代羟基、羟基羰基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(CM)烷基氨基羰基、二(C一烷基氨基羰基、杂芳基氨基、 杂芳本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅱ）的化合物、其药学上可接受的对映体、非对映体或盐：＊＊＊式（Ⅱ）其中：Ｍ↑［１］选自羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基和－ＮＲ↑［ ３７］Ｒ↑［３８］，其中Ｒ↑［３７］和Ｒ↑［３８］独立选自Ｃ↓［１－６］烷基，其由羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、巯基、Ｃ↓［１－４］烷基巯基取代；Ｍ↑［２］是羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６ ］烷氧基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基或二（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基；当Ｒ↑［３７］和Ｒ↑［３８］出现在同一取代基上时，Ｒ↑［３７］和Ｒ↑［３８］可以任选在一起形成５－到８－元环；Ｙ是ＣＨ或氮原子；Ｒ↑［３０］和Ｒ↑ ［３１］独立选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、由羟基和氨基取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基，以及卤素；Ｒ↑［３２］和Ｒ↑［３３］独立选自氢和甲基，条件是仅仅Ｒ↑［３２］和Ｒ↑［３３］之一可以是甲基；ｋ是１或２的整数； Ｒ↑［３４］选自氢和甲基；以及Ｒ↑［３５］和Ｒ↑［３６］独立选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３７］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３８］和苯基；其中Ｒ↑［３７］选自Ｃ↓［１－６］烷基和芳基（Ｃ↓［１－６］）烷基；和 Ｒ↑［３８］选自Ｃ↓［１－６］烷基和杂芳基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：HJ布雷斯林，W何，RW卡瓦斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。