二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途，所述二苯胺基嘧啶类化合物具体为通式(Ⅰ)所示的化合物，通式(Ⅰ)的各取代基如说明书中的定义。本发明专利技术还涉及所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶BTK和/或Janus酪氨酸激酶JAK3进而治疗肿瘤疾病，特别是用于治疗伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的用途；

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途，属于医药

技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达。蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族成员之一，主要表达在造血细胞(除T细胞外)，在BCR信号通路中，随着BCR的激活，BTK依赖Syk、Lyn活化，活化后的BTK可以进一步磷酸化PLCγ2，进而引起包括MAPK、NFκB等下游信号的活化。BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用。BTK可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖。BTK的持续激活是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发展的一个先决条件，BCR-BTK信号传递异常会促进弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中活化B细胞亚型的存活。BTK小分子抑制剂对于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病具有良好前景。Ibrutinib(依鲁替尼)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，由美国加州的Pharmacyclics公司开发(US7514444,CN101610676A)，已被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和CLL。其他多个化合物，如spebrutinib(AVL-292)(US8563568,WO2014100748A1)是一个通过共价结合的，可以口服的高选择性BTK抑制剂，其IC50小于0.5nmol/L，展示了比其他被测激酶至少1400倍的选择性，目前正进行PhaseI研究(Evans,E.K.,etal.J.PharmacolExp.Ther.2013,346,219-228.)；又如ONO-4059(Yasuhiro,T.,etal.Blood2013,122,5151-5151.)是依鲁替尼类似物，高度选择性抑制BTK，IC50为23.9nmol/L，进入PhaseI研究。此外CNX-774(Akinleye,A.,etal.J.HematolOncol.2013,6,59.)也是一种口服有效的高选择性BTK抑制剂，IC50小于1nmol/L，涉及的专利如：WO2010141406A2、US20140256759A1、CN102083800A。JAK(Janus酪氨酸激酶)，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。JAKs在多种细胞因子的信号传导过程中发挥重要作用。JAK1、JAK2及TYK2广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3主要分布于淋巴细胞中，研究表明，JAK3不仅在B和T淋巴细胞的成熟起着关键作用，其对于维持T细胞功能也是必不可少的。因此开发JAK选择性抑制剂对于骨髓增生性肿瘤和白血病的治疗有很大的医疗价值和市场潜力。Tofacitinib(CP-690550)是辉瑞公司研发的一种口服JAK3通路抑制剂。Tofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。其对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。Tofacitinib(US20040102627,US8309716,WO2008058528)是治疗类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)的首创药物(first-in-classdrug)，于2012年，被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。Cerdulatinib(PRT-062070)是一种具有口服活性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和Syk的IC50分别为12nM/6nM/8nM/0.5nM和32nM。也能够抑制测试的其他19种激酶，IC50均低于200nM(Coffey,G.,J.PharmacolExp.Ther.2014,351,538-548.)。Fedratinib(SAR302503,TG101348)是一种选择性JAK2抑制剂(Geron,I.,etal.CancerCell2008,13,321-330.)，在无细胞试验中IC50为3nM，作用于JAK2比作用于JAK1和JAK3选择性高35和334倍，已进入临床PhaseⅡ研究(WO2012060847A1)。另外与本专利技术密切相关的专利如：WO2015039613A1、WO2015182628A1、CN104311573A。鉴于治疗癌症的迫切需要，本领域有必要开发新的效果更加良好的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种二苯胺基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术的另一目的在于提供含所述二苯胺基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的再一目的在于提供所述二苯胺基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，或所述组合物的用途。为此，一方面，本专利技术提供一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如下结构：其中，X选自氢、氯、氟、硝基或三氟甲基；Y为O或NH；L选自-COCH2-或-CH2CO-；R1选自氢、甲基、甲氧基或氯；R2选自或作为本专利技术的一种具体实施方式，本专利技术所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有I-1～I-34所示的结构：优选地，所述通式(Ⅰ)所示的化合物为I-12。本专利技术抗肿瘤活性筛选显示，本专利技术化合物在酶水平时具有良好的抗BTK和/或JAK3激酶活性；细胞水平上，本专利技术化合物具有较强的抑制淋巴细胞白血病细胞(Ramos和Raji)增殖能力，部分化合物显示出比Spebrutinib更加优良的抗BTK活性，且具有优良的抗JAK3活性。作为一类结构新颖的分子，本专利技术中的化合物具有开发成新型高效BTK和/或JAK3抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病尤其是伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病有较大的应用价值。前述I-1～I-34所示的结构分别具有如下名称：(I-1)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[((1-吗啡啉)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯酰胺(I-2)N-[3-[[5-氯-2-[[3-甲氧基-4-[((1-吗啡啉)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯酰胺(I-3)N-[3-[[5-氯-2-[[3-氯-4-[((1-吗啡啉)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯酰胺(I-4)N-[3-[[5-氯-2-[[3-甲氧基-4-[((1-甲基哌嗪)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯酰胺(I-5)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[((1-乙基哌嗪)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯酰胺(I-6)N-[3-[[5-氯-2-[[3-甲氧基-4-[((1-乙基哌嗪)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如下结构：其中，X选自氢、氯、氟、硝基或三氟甲基；Y为O或NH；L选自‑COCH2‑或‑CH2CO‑；R1选自氢、甲基、甲氧基或氯；R2选自

【技术特征摘要】
1.一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如下结构：其中，X选自氢、氯、氟、硝基或三氟甲基；Y为O或NH；L选自-COCH2-或-CH2CO-；R1选自氢、甲基、甲氧基或氯；R2选自2.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有I-1～I-34所示的结构：3.根据权利要求2所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(Ⅰ)所示的化合物为I-12。4.一种药物组合物，其含有有效剂量的权利要求1～3中任一项所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，及药用载体。5.权利要求1～3中任一项所述通式...

【专利技术属性】
技术研发人员：马晓东，葛阳，张建斌，刘贺，黄珊珊，李镇，王长远，刘志浩，彭金咏，刘克辛，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21