用于疾病治疗的组胺受体的杂环抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及可适用于作为H4R的抑制剂的化合物及方法，用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和眼病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于疾病治疗的组胺受体的杂环抑制剂本申请要求2010年3月10日提交的第61/312，615号美国临时专利申请的权益，该申请的公开内容据此以引用的方式并入，就如同将其整体写入本文。本文公开的是新的杂环化合物和组合物以及它们作为治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受试者中的组胺受体活性的方法，用于治疗过敏性疾病、炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結膜炎、类风湿性关节炎以及一般性和局部性瘙痒。组胺作为低分子量的生物胺，是正常及病理生理学的有效化学调节剂。组胺的作用是作为免疫和炎性反应中的分泌信号以及神经递质。组胺的功能是通过4种不同的细胞表面受体(H1R. H2R、H3R和H4R)介导的。组胺受体在表达、信号转导、功能和组胺亲和力方面各不相同，并因此具有不同的潜在治疗应用(Zhang M>Thurmond RL和Dunford PJ Phar·macology&Therapeutics. 2007)。所有4种组胺受体均为G蛋白偶联受体(GPCR)。经组胺或其它激动剂结合，它们通过不同的异源三聚体G蛋白激活不同的信号转导途径。H1R偶联于G蛋白的Gq家族，其主要的信号级联诱导细胞内储备中的第二信使钙动员，接着是多种下游效应。H1R还可以增加环GMP(cGMP)的产生并激活NFkB，后者是ー种有效的炎症的正转录调节子。H2R偶联于G蛋白的Gs家族，并通过刺激腺苷酸环化酶来增加环AMP(cAMP)形成，虽然其还可以在ー些细胞类型中诱导钙动员。H3R通过Gi/()蛋白介导其功能，并通过抑制腺苷酸环化酶来减少cAMP形成。像其它Gi/()偶联受体一祥，H3R也激活丝裂原活化蛋白/胞外信号调节蛋白(MAP/ERK)激酶途径。还显示H4R偶联于Gi/()蛋白，且正规抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些细胞类型中，H4R还偶联于钙动员。事实上，肥大细胞中的H4R信号转导主要通过钙动员，对cAMP形成影响很小至没有影响。H1R表达于许多细胞类型中，包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经系统(CNS)神经元和淋巴细胞。H1R信号转导引起平滑肌收缩(包括支气管收縮)、血管舒张和增强的血管通透性、过敏及其它即发性过敏反应的特征。在CNS中，H1R活化与不眠有夫。其活化还与皮肤和粘膜组织中的瘙痒和伤害感受有夫。多年来，H1R拮抗剂的抗过敏及抗炎活性已被用于治疗急性和慢性过敏病症及其它组胺介导的病变，如发痒和荨麻疹。H2R的表达类似于H1R,并且也可见于胃壁细胞和嗜中性粒细胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而最为人知，但也已有报导其涉及增强的血管通透性及呼吸道粘液产生。H2R的拮抗剂广泛用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。这些药物还广泛地用于降低与住院病人环境中的严重上GI溃疡和GI应激相关的胃肠(GI)出血的危险。H3R主要见于支配心脏、支气管和GI组织的CNS及周围神经。H3R信号转导调节多种神经递质的释放，如こ酰胆碱、多巴胺、血清素和组胺本身(其中其作为CNS自受体)。在CNS中，H3R參与认知、记忆、睡眠及摄食行为的过程。H3R拮抗剂可潜在地用于治疗认知障碍(如阿尔滋海默症)、睡眠及不眠病症、注意力障碍和代谢病症(特别是与肥胖有关的)。在20世纪90年代初预测了 H4R的存在，但直到2000年才报导其通过多组的克隆。与其它的组胺受体相反，H4R在骨髄中及对某些类型的造血细胞具有独特选择性的表达模式。H4R信号转导调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和T细胞亚型的功能。H4R似乎控制这些细胞的多种行为，如活化、迁移及细胞因子和趋化因子的产生(Zhang M, ThurmondRL 和 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。4种已知的组胺受体中，H1R, H2R和H4R已清楚地显示出影响炎症及其它免疫反应，并且是建议的用于治疗免疫及炎症性病症的治疗靶标(Jutel等，2002 ；Akdis&Simons,2006)。H1R是第一个描述的组胺受体，并且靶向这ー受体的配体最初开发于20世纪30年代，并在20世纪40年代得到广泛的使用。目前批准使用的常见H1R拮抗剂药物包括全身性药剂，如苯海拉明(苯那君，也局部使用)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定(Claritin)和地氯雷他定(Clarinex),以及局部药剂，如奥洛他定(Patanol、Pataday、Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar, Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。传统的用途已包括过敏性疾病和反应(如哮喘、鼻炎及其它慢性阻塞性肺病)、眼病(如过敏性結膜炎)以及不同病因的瘙痒。然而，H1受体拮抗剂作为治疗其中组胺为重要介体的疾病的治疗剂具有某些缺点。首先，它们往往只有中等效果，并且使过敏症状减少仅40%至50%。特别地，H1受体拮抗剂(特别是全身性药剂)对缓解鼻塞来说效果甚微至没有效果。在过敏性哮喘中，尽管事实上组胺水平在呼吸道和在血浆中迅速増加(与疾病的严重程度相关)，但H1受体拮抗剂作为治疗策略在很大程度上已经失败，虽然与攻击阶段相比，在引发阶段期间施用观察到了一些效果(Thurmond RL 等,Nat Rev Drug Discov, 2008, 7 :41-53)。此外，虽然 H1 受体拮抗剂针对与荨麻疹和昆虫叮咬相关的急性荨麻疹中和慢性特发性荨麻疹中的瘙痒的功效已得到较好的证实，但H1R拮抗剂在治疗与特应性皮炎相关的瘙痒方面几乎无效，仅有适度的功效来源于某些第一代化合物，可能是它们具有镇静性质的结果(Sharpe, G. R. &Shuster,S.Br. I Dermatol. 1993，129 :575-9)。最后，除其它副作用外，穿越血_脑屏障的H1R拮抗剂引起的镇静限制了许多H1R拮抗剂对疾病的功效，否则它们对所述疾病将是有效的。这些缺点使得应该用其它药剂代替或补充H1R拮抗剂。因此，关注点集中在新近发现的作为治疗靶标的H4受体。鉴于H4R能够调节嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和T细胞的细胞功能(M. Zhang等，Pharmacol Ther 2007)，很自然会推测到H4R可能涉及到各种炎症性疾病，并且H4R拮抗剂将具有治疗潜カ(Jutel等，2006)。事实上，体外和体内的证据均已表明H4R拮抗剂作为抗炎剂对炎症性肠病(IBD)具有功效(Sander LE等，Gut 2006 ；55 :498-504)。H4受体拮抗剂抑制体外和体内组胺诱导的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移，这ー发现增大了这类化合物降低经反复接触抗原而产生过敏性过度反应的可能性，肥大细胞和嗜酸性粒细胞均为过敏反应中的重要效应细胞，过敏性过度反应的特征是鼻粘膜和支气管粘膜中的肥大细胞及其它炎性细胞的数目増加(Fung-Leung WP 等，Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182)。与一些 H1R 拮抗剂相反，在哮喘的小鼠模型的过敏原攻击阶段期间给出的H4R拮抗剂与敏化期间给出的拮抗 剂同等有效(Thurmond RL 等，Nat Rev Drug Di本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·布查德特，罗伯特·戴维斯，斯图华特·A·诺布尔，
申请(专利权)人：凯利普西斯公司，
类型：
国别省市：